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dna依赖蛋白激酶抑制剂的comfa研究 qsar study of a series of the dna-dependent protein kinase inhibitors by comfa
第27卷第9期 计算机与应用化学 V01.27,No.9
and 10
2010年9月28日 ComputersAppliedChemistry September,20
DNA依赖蛋白激酶抑制剂的CoMFA研究
赵彩红1,相玉红1,张亮1,王飞2,张卓勇¨
(1.首都师范大学化学系,北京,100048:
2.河北省地矿局第三地质大队,河北,张家口,075000)
蛋白激酶有抑制活性化合物的三维定量构效关系(3D.QSAR)模型,探索其活性数据和三维结构参数的关系,所建最佳模型交叉
等势图可知,小体积、电负性大的取代基团,能提高该类化合物的活性,为新型DNA.PK抑制剂分子的设计提供了理论依据。
关键词:定量构效关系;比较分子立场分析方法(CoMFA);DNA—PK抑制剂
中图分类号:TQ015.9;06-39 文献标识码:A 文章编号:1001-4160(2010)09.1205—1210
分子之间的立体场能和静电场能,运用偏最小二乘法
l 引言
(PLS)找最佳主成分数建立预测模型。并将结果以直观
近年来研究和开发高效、低毒的抗癌新药已成为 三维图形方式表示出来。由于CoMFA充分考虑了分子
医药领域的热点,其中DNA依赖蛋白激酶抑制剂因具 的三维结构和药物与受体的结合模式,在合理药物设计
有显著的抗癌活性而备受关注。最近已有一些文献报 工作方面取得了较大的成功。本文研究的DNA.PK抑制
道DNA依赖蛋白激酶对鼻咽癌,大肠癌,肝癌在放射
子的QSAR研究及建模,为设计和开发新型DNA—PK抑
中的抗拒作用[1-3],DNA.PK的表达与肿瘤对放疗的反
制剂分子提供理论依据。
应呈负相关。
DNA—PK是肿瘤细胞DNA损伤修复的关键酶,由1个
2方法与数据
催化亚基DNA.PKcs和2个调节亚基Ku70、Ku80组成,是
2.1化合物及活性数据的选择
属于磷脂酰肌醇3。激酶(P13K)激酶家族的丝氨酸/苏氨
酸蛋白激酶,在DNA重组、修复,维持染色体端粒结构 本文研究的44个DNA依赖蛋白激酶抑制剂分子的
结构和数据均引自文献【6j,化合物基本结构及相应的生物
等方面发挥功能[3】。DNA.PKcs氨基酸序列和磷脂酰肌醇一3
激酶高度同源,被列入磷脂酰肌醇一3激酶家族成员【3】。
活性数据,随机选取其中的6个化合物作为预测集(在
DNA—PKcs为放射损伤识别与修复蛋白,而放射损伤的修
复是决定肿瘤放射敏感性的主要因素之一【…。DNA—PK对表1中用+表示),其它38个化合物为训练集。
肿瘤细胞DNA的修复能力越弱,癌症患者放射治疗的效 2.2分子的构建和活性构象的选择
果就越好。目前国内外的文献还没有报道关于DNA.PK 活性构象的确定是3D.QSAR研究中至关重要的一
抑制剂分子的QSAR研究。 个环节。一般来说,活性构象不是能量最低的构象,而
是位于其附近的一些低能稳定构象。本文所研究的分子
在药物定量构效关系(QSAR)研究中,比较分子场
molecularfield
分析(comparative analysis,CoMFA)是
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