dna依赖蛋白激酶抑制剂的comfa研究 qsar study of a series of the dna-dependent protein kinase inhibitors by comfa.pdfVIP

第27卷第9期 计算机与应用化学 V01．27，No．9 and 10 2010年9月28日 ComputersAppliedChemistry September,20 DNA依赖蛋白激酶抑制剂的CoMFA研究 赵彩红1，相玉红1，张亮1，王飞2，张卓勇¨ (1．首都师范大学化学系，北京，100048： 2．河北省地矿局第三地质大队，河北，张家口，075000) 蛋白激酶有抑制活性化合物的三维定量构效关系(3D．QSAR)模型，探索其活性数据和三维结构参数的关系，所建最佳模型交叉 等势图可知，小体积、电负性大的取代基团，能提高该类化合物的活性，为新型DNA．PK抑制剂分子的设计提供了理论依据。 关键词：定量构效关系；比较分子立场分析方法(CoMFA)；DNA—PK抑制剂 中图分类号：TQ015．9；06-39 文献标识码：A 文章编号：1001-4160(2010)09．1205—1210 分子之间的立体场能和静电场能，运用偏最小二乘法 l 引言 (PLS)找最佳主成分数建立预测模型。并将结果以直观 近年来研究和开发高效、低毒的抗癌新药已成为 三维图形方式表示出来。由于CoMFA充分考虑了分子 医药领域的热点，其中DNA依赖蛋白激酶抑制剂因具 的三维结构和药物与受体的结合模式，在合理药物设计 有显著的抗癌活性而备受关注。最近已有一些文献报 工作方面取得了较大的成功。本文研究的DNA．PK抑制 道DNA依赖蛋白激酶对鼻咽癌，大肠癌，肝癌在放射 子的QSAR研究及建模，为设计和开发新型DNA—PK抑 中的抗拒作用[1-3]，DNA．PK的表达与肿瘤对放疗的反 制剂分子提供理论依据。 应呈负相关。 DNA—PK是肿瘤细胞DNA损伤修复的关键酶，由1个 2方法与数据 催化亚基DNA．PKcs和2个调节亚基Ku70、Ku80组成，是 2．1化合物及活性数据的选择 属于磷脂酰肌醇3。激酶(P13K)激酶家族的丝氨酸／苏氨 酸蛋白激酶，在DNA重组、修复，维持染色体端粒结构 本文研究的44个DNA依赖蛋白激酶抑制剂分子的 结构和数据均引自文献【6j，化合物基本结构及相应的生物 等方面发挥功能[3】。DNA．PKcs氨基酸序列和磷脂酰肌醇一3 激酶高度同源，被列入磷脂酰肌醇一3激酶家族成员【3】。 活性数据，随机选取其中的6个化合物作为预测集(在 DNA—PKcs为放射损伤识别与修复蛋白，而放射损伤的修 复是决定肿瘤放射敏感性的主要因素之一【…。DNA—PK对表1中用+表示)，其它38个化合物为训练集。 肿瘤细胞DNA的修复能力越弱，癌症患者放射治疗的效 2．2分子的构建和活性构象的选择 果就越好。目前国内外的文献还没有报道关于DNA．PK 活性构象的确定是3D．QSAR研究中至关重要的一 抑制剂分子的QSAR研究。 个环节。一般来说，活性构象不是能量最低的构象，而 是位于其附近的一些低能稳定构象。本文所研究的分子 在药物定量构效关系(QSAR)研究中，比较分子场 molecularfield 分析(comparative analysis，CoMFA)是 应用最为广泛