nmda受体非竞争性拮抗剂的3d-qsar研究 3d-qsar studies on a series of nmda receptor noncompetitive antagonists.pdfVIP

第27卷第4期 计算机与应用化学 V01．27．No．4 2010年4月28日 and ComputersAppliedChemistry April，2010 NMDA受体非竞争性拮抗剂的3D-QSAR研究 徐功瑾1’2，刘根炎1，雷晔1，巨修练h (1．武汉工程大学化工与制药学院，绿色化工过程省部共建教育部重点实验室，湖北，武汉，430073； 2．湖北轻工职业技术学院，湖北，武汉，430070) 摘要：NMDA受体(N—methyl—D—aspartatereceptor)是离子型谷氨酸受体(ionotropieglutamate 型，对谷氨酸的神经兴奋毒性起关键性作用，因此对于NMDA受体拮抗剂的应用已引起广泛重视。本研究选用NM— 物苯环2，3位，减少取代基体积或增加取代基的正电性，可以提高该类化合物的活性。所建模型的预测能力和拟合 能力较好，不仅了解清楚NMDA受体非竞争性拮抗剂的结构特征，还为设计活性更高的受体拮抗剂提供理论依据。 关键词：NMDA受体；非竞争性拮抗剂；比较分子力场分析法；构效关系 6-39 中图分类号：O641；TQ015．9；0 文献标识码：A 揭示该类化合物结构与活性的变化规律，同时用立体场和静 电场等势图直观表达其构效关系，为深入设计新的拮抗剂提 NMDA受体(N—methyl—D—aspartatereceptor)是离子型谷 供理论指导。 氨酸受体(ionotropicglutamatereceptors，iGluRs)的一亚型， 分子结构复杂，药理学性质独特，不仅在神经系统发育过程 2 实验部分 中发挥着重要的生理作用，如调节神经元的存活，调节神经 元树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等¨。31；在 完成¨“。计算中除特别指出外，所有参数均为默认值。 神经元回路的形成中，亦起着关键作用，有资料表明NMDA 2．1所选化合物及其活性 受体是学习与记忆过程中一类至关重要的受体H。o。 本研究选用NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂1，4-二氢喹 目前，NMDA受体的分子结构还未充分认识，与其它离 子通道型受体(如烟酸受体)相比，在药理学上它至少有6 化合物活性数据之后，选择了34个化合物(表1)作为对象 个独立的位点(Bindingsite)，分别是受体表面的NMDA／谷 氨酸(Glu)递质位点、甘氨酸(Gly)位点、zn2+位点；位于离 体活性，测定条件相同，数据具有可比性。在具体计算时，随 子通道内的M92+位点、苯环哌啶(phencyclidine，PCP)位点、 多胺位点。按NMDA受体拮抗剂的作用方式和部位不同， 试集来评价模型的预测能力，其余29个为训练集建立3D— 可分为竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂。后者又分为离子 通道阻滞剂、甘氨酸(Gly)和多胺(PA)部位拮抗剂‘1“。 抑制浓度)变换，但不影响模型的内在规律，所选用的化合物 目前已进入临床实验的非竞争性NMDA受体拮抗剂有地唑结构和活性见表1。 西平(dizocipine，MK-801)¨2。”o、吗啡喃衍生物右吗喃(dex—2．2 CoMFA原理 trophan，DX)[143等。 mo— 本文利用比较分子场分析法CoMFA(Comparative体内受体分子的立体结构特征为基础，依据它们分子间相互