抗体药物偶联物临床前安全性评价策略_洪敏.pdfVIP

中国药理学与毒理学杂志2016年1月第30卷第1期 ChinJPharmacolToxicol，Vol30，No1，Jan2016 ·7 · ·前沿论坛 · 抗体药物偶联物临床前安全性评价策略 1,2 1,2 1,2 洪 敏 ，赵小平 ，马 璟 （1.国家上海新药安全评价研究中心，上海 201203；2.上海益诺思生物技术有限公司，上海 201203） 马马 璟璟，研究员、博士研究生导师，主要从事药理学及药物毒理学研究，现任国家上海新药 安全评价研究中心主任。兼任国家食品药品监督管理总局药品审评专家及GLP检查专家、环 境保护部化学物质环境管理评审专家委员会评审专家、中国毒理学会第六届理事会常务理事兼 副秘书长、中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会副主任以及该会药物毒理专业委员 会主任。先后承担国家863、国家创新药重大专项等20多项课题研究任务，发表论文50多篇， 部分成果达到了国际先进水平。带领所在的安评中心发展成为国内为数不多的、同时通过美国 和欧盟GLP等多项国际认证的新药临床前安评机构。迄今已带领该安评中心为国内外140余 家新药研发机构提供过2700多项安评服务。 摘要：抗体药物偶联物（ADC）是近年来肿瘤治疗研究中的热点问题。临床上ADC药物在增强药效作 用的同时，还极大减小毒副作用，因而前景良好。但该类药物组成相对复杂，且临床前安评经验积累较少， 为安评带来挑战。本文通过分析ADC药物的作用方式、主要的毒性风险和临床前/临床试验中常见毒性，同 时研究已批准ADC药物毒性试验，结合ICHS6（生物技术药物临床前安全性评价）和ICHS9（抗肿瘤药物 研究及评价）指导原则，探讨ADC药物的临床前安评策略。 关键词：抗体药物偶联物；安全性评价；肿瘤；分子靶向治疗 中图分类号：R967 文献标志码：A 文章编号：1000-3002-（2016）01-0007-06 DOI:10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.002 抗肿瘤药物是当前药物研究的热点。肿瘤的 vedotin）（Adcetris）用于治疗霍奇金淋巴瘤，另一种是 手术治疗或放射治疗往往比较局限，化疗是转移性 阿多曲妥珠单抗依酯T- DM1（ado-trastuzumabem⁃ 肿瘤常规治疗手段，但其在杀灭肿瘤细胞的同时， tansine）（Kadcyla）用于治疗人表皮生长 因子受体2 化疗药物对增殖较快的正常细胞也存在杀伤作用， 高表达的乳腺癌。目前，全球已经有100项的 因而存在较大的系统毒性，严重限制药物的使用。 ADC药物临床试验正在进行。随着国际上ADC药 因此，靶向治疗在肿瘤治疗的研究中受到越来越多 物应用的成功，国内ADC药物的研究也取得可喜的 的关注。抗体药物偶联物（antibody- drugconju⁃ 成绩，目前已有部分ADC药物完成临床前评价，且 gates，ADC）可作为靶向治疗药物，减少毒性化合 更多的药物正在研究中。ADC药物作为近年来发 物的用量，并作用于特定结构位点，降低系统暴露， 展起来的一类靶向治疗药物，大大降低毒性风险的 从而达到减毒增效的作用。 同时，因其特殊的结构和作用方式，也给临床前安 自1974年ADC概念提出后，随着单克隆抗体 评带来挑战。 和鼠源性、人鼠嵌合抗体在20世纪80年代临床试 ［1］ 1 ADC药物的结构及作用方式 验的成功，ADC药物开发逐渐成为可能 。2001年 FDA批准首例ADC药物〔抗CD3抗体吉妥珠单抗 ADC药物是采用特定的连接子将抗体和小分 （gemtuzumab）+奥佐米星（ozogamicin）〕（Mylotarg） 子细胞毒药物连接起来，其主要组成成分包括 用于临床（于2010年撤市）；随后又有2种药物也在 抗体、连接子和小分子细胞毒药物（smallmol