T细胞激活与分化.pptx

T细胞激活与分化Activation and Differentiation of T cell T细胞抗原识别信号的转导T细胞激活的其它信号T细胞功能性亚群的分化记忆性T细胞超抗原对T细胞的激活T细胞抗原识别信号的转导一、T细胞激活信号转导的原理和一些主要成份二、信号的跨膜传递和转导通路的启动三、抗原激活信号胞内转导的主要途径四、T细胞信号转导抑制剂一、T细胞激活信号转导的原理和一些主要成份1.蛋白激酶和蛋白磷酸酶2.免疫受体酪氨酸激活基序与磷酸化酪 氨酸的相互作用3.胞膜脂质分子与PH结构域的相互作用 4.衔接蛋白 类别 家族成员 功能和特性蛋白激酶蛋白酪氨酸激酶 (PTK) Src 家族 Syk家族 Csk Jak 家族 Fyn, Lck ZAP-70 Csk Jak1,Jak2TCR-CD3相连, 启动磷酸化胞浆游离PTK调控Src活性参与IL-2R信号转导 磷酸肌醇激酶 蛋白激酶 MAP激酶蛋白丝氨酸苏氨酸激酶 PI3K PKC Erk,Jnk启动CD28相关信号转导信号途径下游激酶参与小G蛋白相关信号转导蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP) CD45解除Src分子C端的抑制活性蛋白磷酸酶蛋白丝氨酸苏氨酸磷酸酶钙调磷酸酶(calcineurin)信号途径下游磷酸酶，激活转录因子NF-AT 参与T细胞激活的主要蛋白激酶和蛋白磷酸酶激酶结构域 (SH1)SH2 结构域SH3 结构域PH 结构域, 含V肽段家族特有结构域 结构域 携带蛋白 配体 配体举例 pYxxL Src (Lck, Fyn), Syk (ZAP-70) Grb2, STAT, Btk, Itk, Vav, PI3K 磷酸化酪氨酸 （pY） SH2 Src (Lck, Fyn), Grb2, Btk, Itk,Tec, Gads, Nck, Fyb SH3含脯氨酸肽段PxxP PH Tec, PLC-?, Akt, Btk, Itk, Sos磷脂酰肌醇PIP3蛋白激酶和蛋白磷酸酶Src家族激酶ApSyk家族激酶Tec家族激酶B 淋巴细胞激活中发生相互作用的重要信号蛋白及其与脂类信号分子的关系 A. 三个激酶家族（Src, Syk, Tec）及其结构。B. 组成激酶的三种结构域（SH2, SH3, PH）及其特性PIP3PI3KPTKYYpxxxxSH2结构 域pppPIP2PH结构域LLITAM SHCAkt, ItkAB免疫受体酪氨酸激活基序与磷酸化酪氨酸的相互作用和胞膜脂质分子与PH结构域的相互作用T 细胞激活中信号蛋白被招募至胞膜内侧的主要机制ITAM（YxxL）中的酪氨酸（Y）可以在蛋白酪氨酸激酶（PTK）的作用下发生磷酸化。磷酸化的酪氨酸（pY) 通过与SH2 结构域的结合，使SH2携带蛋白（SHC) 被募集到带有ITAM 基序的跨模分子所在胞膜内测。胞膜脂质成份二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）可以在磷酸肌醇3激酶（PI3K）作用下进一步磷酸化成为三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）， 招募带有PH结构域的Tec家族激酶Akt和Itk质胞膜内侧。SHC、Akt和Itk各自参与启动T细胞激活的信号转导途径。衔接蛋白 与T细胞激活有关的衔接蛋(adopter)，主要是与胞膜相连的T细胞活化连接蛋白(linker for activation of T cell, LAT), 以胞膜整合蛋白和胞质蛋白两种形式参与信号转导中蛋白与蛋白间的反应，可带有酪氨酸残基并被PTK活化，但不具有酶活性。其功能是为大分子复合物的形成提供支架，参与细胞活化中胞内信号的整合与传递。 二、信号的跨膜传递和转导通路的启动1.免疫突触引起跨膜分子及信号转导成分的多聚化2.CD45分子参与启动信号转导3. T细胞识别信号转导途径的起始步骤T细胞APC LFA-1 ICAM-1SLP-76pSMACLATpSMACVav1NCK PLC-?pMHCZAP-70cSMACcSMACRhoALck/Fyn TCRTalinpSMACpSMACpMHC细胞骨架重排 免疫突触 免疫突触引起跨膜分子及信号转导成分的多聚化TCR相关信号转导诱导骨架蛋白重排形成免疫突触TCR识别APC提交的pMHC后启动信号转导，借助Src家族成员Lck和Fyn激活酪氨酸蛋白激酶ZAP-70，后者通过平台蛋白LAT募集SLP-76和NCK等衔接蛋白，使鸟苷酸置换因子Vav1磷酸化，引起肌动蛋白多聚化调节分子RhoA活 化及细胞骨架发生构型改变，形成中央和周边多分子