13心血管系统药物(四).pptVIP

卡托普利的发现 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽, (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效 有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构特点 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 亮-脯-脯 色-丙-脯 苯丙-丙-脯 …… 受羧肽酶抑制剂研究启发 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： 活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷 合成双电荷酶抑制剂 研究琥珀酰脯氨酸构效关系 合成其系列衍生物 高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍 进一步结构改造--巯基的引入 推断该酶有Zn2+ 用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH 巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍，可口服 D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利） 活性超过替普罗肽 Captopril与ACE相互作用 Captopril理化性质 为手性药物，有旋光性。 具有酸性。 羧酸 巯基 结晶固体化学稳定性高 水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合成为二硫化物 ---氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响 在强烈条件下，酰胺也可水解 体内代谢特点 口服后约50％以原型药经肾排出 代谢失活 －脱甲基、脱羧 －巯基氧化为二硫化物 在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因 同类药物－依那普利Enalapril 用α-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后，影响口服吸收 再制成单乙酯成为前药，改善吸收，进入中枢，为长效抗高血压药 药用为其马来酸盐，84年在美国上市 同类药物－福辛普利Fosinpril 引入次膦酸基，也能与ACE的Zn++结合 体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 氯沙坦的发现 1970s初得到 沙拉新（8肽） 对受体有竞争性拮抗作用 有部分激动作用 未能用于临床 发现先导物结构 1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 有较好的选择性 先导物的结构改造 1988年发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断血管紧张素的AT1受体 合成系列该类化合物供筛选 找到可口服选择性高的氯沙坦 氯沙坦钾95年首次在美国上市 其它AngⅡ受体拮抗剂（非联苯四唑类） 学习要求 熟悉ACEI及AngⅡ受体拮抗剂的作用机制 掌握卡托普利的结构、理化性质、临床应用 熟悉氯沙坦的结构及应用。 氯沙坦（losartan） 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 咪唑 四氮唑 联苯基 正丁基 氯原子 羟甲基 酸性 天-精-缬-酪-异-组-脯-苯 Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙 Saralasin AngⅡ Receptor 1-苯基咪唑-5-乙酸咪唑衍生物 氯沙坦 作用 第一个上市的非肽类、高选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 疗效与常用ACE抑制剂相似 直接阻断AngII分子与相应受体结合达到抗高血压作用(ACEI间接阻断) 特点： 对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性——对肾上腺素受体、阿片受体、M胆碱受体多巴胺受体、5-HT受体等无作用 AngⅡ受体拮抗剂氯沙坦 2 4 5 C3~C4的直链烷基组成 与受体的疏水空穴相作用 分支烷烃、环烷烃、芳烃均降低活性 体积适当、具电负性的疏水基团 能形成氢键的小基团，醇、醛、酸 与受体的正电荷相互作用 对位引入取代基有利于提高活性 酸性基团 增加对酶的亲和力 邻位取代，空间位阻，活性降低 咪唑、吡唑、三氮唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、喹啉、氧化杂环 构效关系 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 均是98年上市 ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST-