六、肠道药物代谢.ppt

* * 转运蛋白 * * P-gp二级结构 * * P-gp作为膜上的一种转运蛋白，其作用具有饱和性和较广的底物谱。如在肠道内药物浓度较低时，P-gp可将药物从上皮细胞转运到肠腔内 若肠道内药物浓度较高时，这种分泌就被饱和，表面上增加了这种药物的生物利用度。 较广的底物谱表现在P-gp可以转运许多结构和功能均不相同的药物, 这些药物结构各不相同，有的具有芳香杂环，有的具有带正电荷的氮残基，但大多是疏水化合物。 * * 部分P-gp底物和抑制剂 底物 抑制剂 诱导剂 抗癌药物、免疫抑制剂、降脂药、类固醇、HIV抑制剂、 免疫抑制剂、抗真菌药、拓扑异构酶 利福平 地塞米松 心脏药物、抗腹泻药、抗痛风药 LY335979 利托那韦 抗蠕虫药、抗结核药、抗生素 钙通道拮抗剂 金丝桃提取物 荧光染料（罗丹明123，H33342） 黄体酮拮抗剂 安泼那韦 * * P-gp药物外排机制三种假设模型: （1） 药物进入细胞后，与P-gp结合，ATP水解提供能量，将药物泵出细胞外； （2） “疏水真空泵”； （3） 药物进入细胞内先被P-gp泵入胞质内膜腔，再排到细胞外。 * * P-gp抑制剂 抑制剂类型 化合物 结构式 作用特点 第一代 维拉帕米 该类外排泵抑制剂与膜糖蛋白结合的特异性、亲和性不高,在临床上有各自的适应症且抑制剂量较高,不良反应明显,从而限制了其在临床上的应用。 环孢素A 利血平 它莫昔芬 托瑞米芬 * * 第二代 PSC 833 第二代抑制剂虽然有更好的药理活性,但仍然有很大的缺陷。如某些第二代P-gp抑制剂,包括PSC 833和VX-710,同时还是细胞色素氧化酶P4503A4 的底物,因此能够抑制该酶的活性,导致经该酶代谢的细胞毒药物的体内代谢和消除受到抑制,使用药者体内细胞毒药物浓度升高而产生严重的毒性反应。由于这些药物间的相互作用极其复杂,在临床上难以确定安全有效的给药剂量,限制了第二代抑制剂在肿瘤多药耐药性治疗中的应用 VX-710 MS-209 GF-120918 * * 第三代 LY335979 该类抑制剂具有较高的抑制活性和选择性，克服了第二代抑制剂与药物代谢酶相互作用的缺点，不影响药物的动力学性质，临床应用前景广泛。 XR9576 OC144-093 * * 多药耐药相关蛋白1（MRP1, ABCC1） MRP1转运多种化疗药物同时，有其重要的生理作用。MRP1转运多种有机阴离子，能转运葡萄糖醛酸苷结合物、硫酸酯结合物、甾体类激素、胆盐、谷胱甘肽氧化物、半胱氨酸白三烯、活化的黄曲霉素等 * * 一些常见的MRP1底物 分类 药物 鬼臼乙叉苷类 依托泊苷 替尼泊苷 长春花属生物碱 长春新碱 长春碱 蒽环类抗生素 阿霉素 柔红霉素 伊达比星 喜树碱类抗生素 拓扑替康 SN－38 重金属制剂 砷剂 三价锑剂 * * MPR1转运的一些毒性化合物 * * 乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein, BCRP/ABCG2） BCRP二级结构 * * BCRP抑制剂 化合物 结构式 起效浓度 备注 利血平 5μM 同时抑制P-gp GF 120918 0.05μM 同时抑制P-gp FTC 1-5μM 低P-gp及MRP1抑制活性 Ko134 0.1μM 低P-gp及MRP1抑制活性 * * P-gp和CYP3A4在小肠药物吸收过程中的相互作用 * * 转运蛋白在血脑屏障中的作用 血脑屏障位于血液和脑组织之间，主要由脑微毛细管内皮细胞构成，通过紧密连接形成亲脂性的生理屏障，阻止药物分子以被动扩散的形式进入脑部。 通常随着脂溶性的增加，药物在细胞膜上的通透性也增加。 * * 许多亲脂性很强的药物，如环孢菌素、阿霉素、替尼泊苷、长春新碱和长春花碱等却不能通过血脑屏障。 除了受血浆蛋白结合率、分子量等因素影响外，主要是由血脑屏障上的药物外排“泵”引起。 * * 血－脑及血－脑脊液屏障上的转运蛋白 * * P-gp 调节药物在脑部的通透 药物 脑部药物浓度 mdr1a(-/-):mdr1a(+/+) 药物用途 安泼那韦 27 HIV蛋白酶抑制剂 阿西马朵林 11 止痛剂 阿扎司琼 7 止吐药 卡瑞斯汀 8 抗组胺药 环孢霉素 17 免疫抑制剂 地塞米松 3 糖皮质激素 地高辛 35 强心药 阿霉素 3 抗肿瘤药 依巴斯汀 7 抗组胺药 格雷沙星 3 抗菌素 印地那韦 11 HIV蛋白酶抑制剂 依维菌素 87 抗生素类药 洛哌丁胺 14 止泻药 吗啡 2 镇痛药 那非那韦 36 HIV蛋白酶抑制剂 奥丹西隆 4 止吐药 紫杉醇 12 抗癌药 奎尼丁 29 anti-arrythmic 沙奎那韦 7 HIV蛋白酶抑制剂 tacroliums 33 免疫抑制剂