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分化型甲状腺癌分子生物学探究进展 　　[摘要] 分化型甲状腺癌是最常见的内分泌系统肿瘤，近年来，分子生物学技术在甲状腺癌诊断、治疗方面取得了较大的进展，其中研究最多的就是BRAF、RET/PTC及P21-RAS等基因，本文就以上分子标志物的作用机制进行综述。 [关键词] 分化型甲状腺癌；分子生物学；进展 [中图分类号] R736.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）09（b）-0019-03 甲状腺癌主要组织病理学类型包括乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）、髓样癌（MTC）以及未分化癌（ATC）。前两者统称分化型甲状腺癌（DTC），共占甲状腺癌的90%以上，占头颈部恶性肿瘤的首位，占所有恶性肿瘤的3%，女性发病率较高。近20年来，我国甲状腺癌发病率呈明显上升趋势，由约1/10万上升到（3～4）/10万。DTC确切的致病因素尚不清楚，幼年时过量射线照射是目前唯一确定的致癌机制[1-2]。近年来分子生物学技术研究使人们对甲状腺癌的分子机制有了更深入的了解，这对于指导甲状腺癌的诊断治疗及疗效评价有非常重要的意义，本文就DTC相关基因研究进展进行综述。 1 BRAF基因 BRAF基因最早是在人类尤文肉瘤中发现的高度表达变异的癌基因，在极少数的胃肠癌、肺癌、卵巢癌以及甲状腺癌等多种肿瘤中都有表达[3]。BRAF又名鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1，该基因位于第7号染色体，为RAF基因家族成员之一，是RET和RAS的下游信号分子。目前认为，BRAF基因突变是甲状腺癌最常见的基因变异之一，约49%的PTC和25%的ATC会出现该基因的表达[4]。其发生机制为BRAF基因错义突变的15外显子碱基，致使翻译蛋白质600位密码子将对应的缬氨酸 （V600E）替代为谷氨酸，可活化蛋白激酶，并进一步激活ERK激酶，向MAPK信号通路下游传递细胞有丝分裂信号，致使甲状腺细胞肿瘤形成并向恶性转化[5]。 BRAF基因突变是近年来甲状腺癌基因领域的重要研究进展，也是目前针对DTC发生机制研究最多的突变类型之一。最近研究显示导致激酶激活突变的因素有多种，包括点突变框内插入或框内缺失、放射线暴露等，尽管其发生率较低。由于BRAF基因突变在DTC中发生率较高，而在甲状腺良性病变中检测不到，因此该突变可以作为特异性较强的DTC诊断指标。该突变与低分化的甲状腺癌及ATC的变异性也有较强关联性，在高细胞及经典亚型的PTC中更为常见。还有研究显示该突变的存在似乎与肿瘤的侵袭性特征有关，此突变可使肿瘤更易去分化，因为此突变可见于间变性转化，如甲状腺包膜外侵犯、远处转移和肿瘤复发，而这类因素往往代表着较高的肿瘤相关死亡率。一些大样本临床研究证实，腺体外浸润、区域淋巴结转移、TNM分期（Ⅲ/Ⅳ期）均与BRAF突变呈正相关[6]。有研究对PTC患者随访显示高达80%～85%的复发PTC伴有BRAF突变，这证明对于PTC复发，BRAF突变有很强的预测作用。 以BRAF以及其下游激酶为靶点的分子靶向药物治疗已成为目前DTC治疗研究的又一热点。近年来研究显示多靶点激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）能抑制BRAF突变基因型的甲状腺肿瘤细胞和甲癌肿瘤模型的增殖和生长，但目前国内尚未见该药用于甲状腺癌治疗的报道[7]。 2 RET/PTC重排基因 RET基因于1985年首次发现于小鼠转化的NIH3T3细胞中，因其同样具有与其他基因重排及活化的特征，故又称为RET原癌基因。RET原癌基因经重排后被称为RET/PTC癌基因，属于酪氨酸蛋白激酶受体家族。在这些RET/PTC重排中，RET基因的跨膜区和细胞外区丢失，取而代之的是不同基因来源的5′末端，例如RET与H4融合形成RET/PTC1嵌合体，与RIalpha融合形成RET/PTC2嵌合体等。其产生的嵌合体使RET原癌基因编码的酪氨酸蛋白激酶发生激活，通过下游信号的传导使甲状腺滤泡上皮细胞发生恶性转化[8]。目前研究指出，甲状腺的免疫功能通过RET/PTC1下调，可间接促进PTC的发生。提示癌基因、免疫、炎症及恶性肿瘤生物学特性之间存在一定联系，在甲状腺癌发病机制中RET/PTC基因重排有较重要的作用。 在PTC细胞中RET/PTC基因重排普遍存在，而在正常甲状腺组织及良性甲状腺病变中不表达或基本不表达[9]，所以RET/PTC重排可以作为诊断PTC较特异的指标。但PTC中RET/PTC的表达率报道不一，所以其阴性结果并不能完全除外PTC。此外，国外研究还发现放射性暴露史能引起RET/PTC基因重排并进一步促使甲状腺癌的发生。国外学者报道幼年时曾有放射线暴露史的PTC患者的RET/PTC重排发生率明显高于无此经历的PTC患者[10]。还有作者