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脂质代谢紊乱及其相关疾病 李晓波 西7号楼208室 TL802 E-mail:xbli@fudan.edu.cn 胆固醇转运与逆转运（肝细胞与外周细胞之间） SREBPs介导的LDL受体基因表达调控 当细胞内胆固醇水平正常时,SREBP、SREBP裂解激活蛋白(SCAP)和胰岛素诱导基因固定蛋白(Insig-1) 在内质网上形成一个巨大的复合体。 当内质网上胆固醇水平低时, 刺激Insig-1从复合体上释放出来, 之后SCAP护送SREBP到COP-II包裹的囊泡中( COP II-coated buds), 并由COP-II囊泡运送SCAP/SREBP复合体到高尔基体，在高尔基体中SREBP进行了两次活性裂解。SREBP的氨基端结构域从膜上释放出来,进入细胞核,与LDLR的SRE相结合,激活LDLR和HMGCoAR基因的转录。 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS），主要累及于大中型弹力和肌性动脉壁的一种病变，是由于脂质、巨噬细胞、T淋巴细胞、平滑肌细胞、细胞外基质、钙和坏死碎片聚集而导致的动脉增厚。 始自儿童时期而持续进展，通常在中年或中老年表现出临床症状，主要见靶器官（心、脑、肾、肠系膜、四肢等）受损后的表现。 粥样斑块进程分为六期： I期：初始病变 （ initial lesion ） II期：脂质条纹期 ( fatty streak) III期：粥样斑块前期 (pre-atheroma) IV期：粥样斑块期 ( atheroma ) V期：纤维斑块期 : Va 型：脂核、纤维帽 (fibroatheroma ) Vb 型：钙盐沉着 Vc 型：胶原、平滑肌细胞 VI期：复杂病变期： VIa 型：斑块破裂或溃疡 (complicated lesions) VIb 型：壁内血肿 VIc 型：血栓形成 动脉粥样硬化的发生发展 LDL被氧化修饰为Ox-LDL 起始事件：泡沫细胞形成和脂纹的产生 晚期损害：进展到纤维斑块和复合型斑块 动脉粥样硬化的发生发展 易损斑块的形成 动脉粥样硬化的病理生理 氧化应激与动脉粥样硬化 孤儿核受体与动脉粥样硬化 血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化 脂肪酸与动脉粥样硬化 类胰蛋白酶与动脉粥样硬化 Ox-LDL对血管内皮细胞具有细胞毒作用 通过刺激H2O2的产生，使内皮细胞减少NO合成 通过干扰内皮细胞的膜电位导致损伤，介导细胞毒作用 通过FasL-Fas途径介导而导致内皮细胞凋亡 激活caspase-9和caspase-3而导致内皮细胞凋亡 通过LOX-1受体水平抑制抗凋亡的bcl-2蛋白和c-IAP (inhibitory apoptotic protein)-1蛋白，从而对调节细胞凋亡。 孤儿核受体 其配体大部分是体内脂质代谢的中间产物。 是脂质代谢状况的“感应器”，来参与或影响AS的发生和发展。 被配体激活后，与视黄酸受体X(retinoid X receptor, RXR）形成异二聚体，后者对靶基因进行转录激活，这些核受体信号通路之间亦存在多个交汇点。 与AS发生发展相关的孤儿核受体 肝脏X受体（liver X receptors, LXRs) 过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs) 肝脏受体同源体-1(liver receptor homolog-1, LRH-1) 神经元来源的孤儿受体(neuron-derived orphan receptor-1, NOR-1) 视黄酸受体相关孤儿受体-a(retinoic acid-receptor-related orphan receptor, RORa) 法尼酸X受体（farnesoid X receptor, FXR) 肝细胞核因子4a(hepatocyte nuclear factor 4a, HNF4a) LXR与AS PPARγ激动剂的抗动脉粥样硬化作用 PPARγ与LXR 血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化 内皮功能障碍（Endothelium Dysfunction, ED）在动脉粥样硬化的发病中的作用 1、内皮细胞最早期的致AS功能改变可能是引起白细胞的黏着和黏附。 2、通透性的改变 3、内皮细胞具有切应力反应性元件,进一步整合血管壁的损伤应