药物安全性评价-局部给药毒性试验谭.ppt

广西医科大学药物安全性评价中心 姓名：谭珍媛 电话QQ:539967694 “海豹畸形婴儿 ” 龙胆泻肝丸事件 ---90年代.中国 肾病 案例 ★痤疮 是一种毛囊皮脂炎症，多发于青年男女面部、胸部等皮脂分泌旺盛的区域，持续时间长，且易反复发作。 ◆克林霉素-过氧苯甲酰凝胶 是由克林霉素磷酸脂与过氧苯甲酰制成的复方制剂，临床用于痤疮治疗。要求观察其对皮肤的刺激性与过敏反应。 药物安全性评价中局部给药毒性试验 局部给药毒性试验概念： 是指局部用药后所引起的毒性反应。 最常用制剂 : 有皮肤用药制剂（涂剂、擦剂、膏药剂、透皮吸收制剂等）、滴眼剂、滴鼻剂和喷雾剂、肌内注射剂、直肠和阴道用药制剂等等。 第一节 皮肤用药的毒性评价 一. 皮肤组织结构 皮肤覆盖于整个体 表，由表皮、真皮和皮下组织组成。 二.化学物质对皮肤毒性作用的类型 （一）皮肤用药急性毒性实验 1. 定义： 指动物完整或破损皮肤一次性接触受试物后在短期内出现的毒性反应实验。 2.受试物： 使用临床制剂，如临床制剂浓度无法满足剂量要求，受试物为粉末状的用适宜基质（如凡士林、羊毛脂等）溶解混匀。 4.剂量设计 至少应设三个剂量组，另设赋形剂对照组，必要时设空白对照组。 如受试物在拟用临床给药时有可能与破损皮肤接触，则应另设破损皮肤组。 7.结果评价 对观察到的阳性症状结合大体解剖或病理组织学结果进行综合分析，与对照组比较，对动物的毒性反应及死亡原因作出明确判断。 8.实验操作 首次给药前24h对给药区在背部进行脱毛处理。每天给药1次，每次至少接触6h。保证受试物与给药部位具有良好接触并避免动物食入药物。可用纱布等无刺激性辅料包裹或给动物穿上特制的通透性好的外套。 9.观察指标 除增加给药部位皮肤及其周围组织乃至全身皮肤变化和皮肤病理学检查外，其余指标与长期毒性实验要求一样。 10.结果评价 全身毒性反应的结果评价与长毒实验要求一样，应根据各检测指标及病理组织学检查结果综合分析。除此以外还应注意评价给药局部及其周围组织的毒性反应。 （三）皮肤刺激性实验 1.定义： 皮肤刺激性：指经皮肤给药后，在皮肤上产生的可逆性炎性病变。 （若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐蚀性。） 皮肤刺激性实验：是观察动物的皮肤接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出等局部反应。 2.受试物 应采用与临床应用制剂一致，符合临床用质量标准规定的受试物进行实验，同时注明其名称、来源、批号、含量（或规格）、赋形剂、保存条件及配制方法等，其中赋形剂和杂质等的名称和量应尽可能明确，并附有研制单位的自检报告。所用赋形剂应该标明批号、规格和生产厂家，并符合实验要求。 3.实验动物 多种哺乳动物可以选择，一般首选白色家兔，每组动物数4～8只，雌、雄各半。也可以选用其他种属的动物 (如小型猪等) ,选择家兔和小型猪以外的动物应阐明合理性。 4.实验操作 受试物药量一般是固体或半固体0.5g，液体0.5ml，直接涂布于一侧已去毛的皮肤上，然后用两层纱布(2.5cm× 2.5cm)和一层玻璃纸或类似物覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定； 另一侧涂布赋形剂做对照。贴敷时间至少4h。贴敷结束后，除去受试物并用温水或无刺激性溶剂清洁给药部位。 注：多次给药皮肤刺激性实验应连续在同一部位给药，每次给药时间相同，贴敷期限一般不超过4周。 2、过敏性常用试验方法 思考题 1、局部给药毒性试验，最常用的制剂有哪些？ 2、皮肤给药毒性评价包括哪些内容？ 3、局部给药安全评价应注意哪些问题？ Thank you ！ 6.结果评价 单次给药实验： 计算每一观察时间点各组受试物及赋形剂皮肤反应积分的平均分值，按表进行刺激强度评价。 多次给药实验： 首先计算每一观察时间点各组积分均值，然后计算观察期限内每天每只动物积分均值，按表进行刺激强度评价。 3.0~5.99 中度刺激性 6.0~8.0 强刺激性 0~0.49 无刺激性 0.5~2.99 轻度刺激性 分 值 评 价 分 值