固形制剂打锭工程-大阪府.docVIP

【別添】 （作成案） バリデーションの考え方と実施例 【実施例編（付属書）】 固形製剤：打錠工程 平成28年3月 大阪府健康医療部薬務課 目次 １．打錠工程とは 3 1.1変動要因 3 1.2変動要因の技術的情報 3 2．プロセスバリデーション実施までに 4 2.1 操作条件等 5 2.2 検体採取 6 2.3 打錠工程の評価 6 3 モデル事例 8 3.1　製造条件等の設定の経緯 8 3.2プロセスバリデーションの検証方法 11 ４． QA 11 １．打錠工程とは 打錠工程とは、打錠機を使用し、臼に充填された粉粒体を上杵?下杵により圧縮形成する操作で、打錠に供する粉粒体等の製法等により、直接粉末圧縮法または顆粒（湿式、乾式）圧縮法等の区分がある。本実施例においては、顆粒を用いた高速のロータリー式の二段圧縮タイプの打錠機を対象とする。 1.1変動要因 打錠工程のアウトプットと考えられる主要な品質は、性状、質量、含量、製剤均一性、崩壊性、溶出性、硬度、摩損度等があり、これら品質特性に影響を及ぼす可能性のある変動要因を以下に示す。 品質に影響を及ぼす可能性のある変動要因 原材料 （打錠用顆粒） 安息角、かさ密度、粒度分布、主薬の混合均一性等 設備仕様 供給フィーダー、質量自動制御装置、杵?臼（表面コート、形状等）等 打錠後の付帯設備としては、錠剤粉取機、金属検知器等 操作条件 打錠機回転数（打錠速度）、供給フィーダー（回転数?回転方向注1）、供給速度（量）注2））、予圧、本圧（打錠圧）、顆粒充填深さ（分量）、質量自動制御装置の条件等注3) 注1）撹拌タイプの場合、注2）オープンタイプの場合、注3）質量自動制御装置が装備されている場合 打錠障害としては、キャッピング、スティキング、ラミネーション、バインディング、ピッキング等があり、打錠条件を適切に設定することにより、その発生を抑えることができる場合がある。しかし、打錠機は、非常にシンプルな機構であるため、打錠条件の最適化での抑制は困難であり、原材料である打錠用顆粒の品質特性を変更することが必要となる場合もある。 1.2変動要因の技術的情報 変動要因のうち重要なものに関する技術的情報を以下に示す。 変動要因 技術的情報 打錠機回転数 （打錠速度） 打錠機の回転数が速いと圧縮時間が短くなり、キャッピングやラミネーションの打錠障害が発生することがある。また、錠剤質量のばらつきの増大の原因となる場合もある。 原材料 （打錠用顆粒） 顆粒等の流動性が悪い場合、錠剤質量のばらつきの原因となる場合がある。 供給フィーダー（回転数?回転方向、供給速度（量）） 供給フィーダーとしては、撹拌フィーダーとオープンフィーダーの2つのタイプがある。 撹拌フィーダー：供給フィーダーの回転数が速いと、滑沢剤の過混合が発生し、崩壊及び溶出遅延が発生することがある。また、回転速度不足や回転方向（正転／逆転）により、質量ばらつきが大きくなることがある。 オープンフィーダー：フィーダー内の打錠用顆粒の流れは打錠機の回転数に依存しており、流動性の悪い打錠用顆粒の場合、錠剤質量のばらつきを抑えるために打錠機回転数を低くすることが必要な場合がある。 予圧圧縮厚み、本圧圧縮厚み 予圧の目的は、打錠用顆粒を比較的低圧で圧縮成型し、臼に充填された打錠用顆粒（含む顆粒間）の空気を逃がすものである。本圧（打錠圧）の目的は、錠剤に硬度等の物理的な強度を付与するものである。本圧が低いと、錠剤硬度が低く、摩損度が高くなる可能性があり、後の工程でのハンドリングに支障をきたすことがある。打錠圧が高いと錠剤硬度が高くなり、崩壊遅延、溶出遅延の原因になることがある。また、キャッピングやラミネーション等の打錠障害が発生することもあるが、予圧と本圧（打錠圧）のバランスを最適化することにより打錠障害が回避できる場合がある。 杵（形状） 杵の形状には、複数の形状（糖衣R、普通R、二段R、隅角平面、異型等）があり、錠剤硬度や摩損度に影響を与える場合がある。また、コーティング錠用の素錠に関しては、杵形状がコーティング性に強い影響を及ぼす場合がある。 杵?臼（コーティング） スティッキング等を抑制するため、杵?臼の表面には、金属コーティングが施されている。スティッキングが強い錠剤には、特殊な金属コーティングがされた杵?臼が使用される場合がある。 顆粒充填深さ（分量） 浅すぎたり深すぎたりすると、錠剤の質量変動や含量の均一性に影響することがある。 質量自動制御条件注1） 本圧の連続的なモニタリングより、錠剤の質量を自動的に制御するシステムであり、錠剤の質量偏差の程度に大きな影響を及ぼす。そのため、打錠圧と錠剤質量の関係を把握の上、錠剤