载脂蛋白l1基因突变与肾脏疾病-中华肾脏病杂志.pdfVIP

中华肾脏病杂志2016年3月第32卷第3期 ChinJNephrol,March2016,Vol.32,No.3 ·233· ·综述 · 载脂蛋白L1基因突变与肾脏疾病 杨英杰 杨倩 丁国华 近来许多学者提出载脂蛋白L1（ApolipoproteinL1， 非洲锥虫病，又称非洲昏睡病，是广泛流行于撒哈拉 ApoL1）的编码基因APOL1突变与非裔人群慢性肾脏病 以南非洲国家的以昏睡为主要临床表现的致死性寄生虫 （CKD）的易感性及肾功能不全进展相关，且明确了 病 。与该病相关的布氏锥虫包含布氏指明亚种 APOL1相关性肾病的疾病谱。该学说从基因水平对肾脏 （T.b.brucei）、罗德西亚锥虫（T.b.rhodesiense）和冈比亚锥 疾病病因的认识突破了我们固有的理解，为肾脏疾病的 虫（T.b.gambiense）3个亚种，后两种锥虫由前者进化而来， 诊疗打开了新的窗口。现将APOL1与肾脏病之间的关系 其中仅T.b.brucei不引起人类锥虫病[8-9]。研究发现非裔人 综述如下。 群抵御T.b.brucei感染与ApoL1裂解锥虫的功能相关，其 具体机制为含ApoL1的HDLs被T.b.brucei吞噬后，ApoL1 一、ApoL1的特征 从HDLs上释放并结合到锥虫溶酶体膜上，引起溶酶体膜 血浆载脂蛋白（Apo）与血浆脂类物质如三酰甘油、胆 去极化，大量氯离子进入溶酶体，导致溶酶体出现持续渗 固醇等结合形成脂蛋白，参与血脂的运输。从人血浆中 透性膨胀而崩解，最终影响锥虫在人体存活[5]。相反，非 分离的Apo有20多种，主要分为ApoA、ApoB、ApoC、 洲人群感染Tbrhodesiense 主要与该锥虫亚种表达SRA ApoD及ApoE等5大类。随着研究的不断深入，早在 （serumresistance⁃associated）蛋白有关，SRA为一种溶酶体 1997年有学者就从人血清高密度脂蛋白（HDL）中分离出 蛋白，其 N端α螺旋可与ApoL1C端α螺旋结合，阻止了 ApoL，证实了ApoL的存在[1]。 ApoL1对锥虫溶酶体的损伤[7]。 编码ApoL蛋白分子的基因位于人类第22号染色体 在锥虫不断进化的同时，人类也不甘落后，非洲逐渐 [2]。目前共发现6种 长臂1区3带1亚带（染色体22q13.1） 出现了抵御T.b.rhodesiense的人群，经过自然选择，这些人 ApoL蛋白分子（ApoL Ⅰ~Ⅵ），除ApoL⁃Ⅴ外，其他ApoL 群及其后代逐渐生存下来，后有研究发现，该人群中存在 分子广泛分布于全身各个组织，尤以胎盘组织含量最高[3]。 APOL1基因突变[10-11]。APOL1基因突变包括G1、G2，二者 ApoL家族中ApoL Ⅰ（即ApoL1）仅在人和大猩猩体内表 位于编码ApoL1C端α螺旋的位点，突变后直接影响了 达，是该家族仅有的可分泌入血清的分泌型蛋白，这与其 ApoL1C端与SRAN端的结合，因此恢复了ApoL1溶解 N末端特异性表达信号肽有关[4-5]。ApoL1蛋白分子含3 锥虫作用，使非裔人群再次获得免疫功能[10-11]。近来研究 个不同的结构及功能区域：（1）孔隙形成域，是一段由α螺 发现APOL1基因突变还可能与非裔美国人肾脏疾病的发 旋包绕的长疏水发夹结构，其构成与大肠杆菌、白喉毒素 生有关，调查显示非裔美国人群CKD包括终末期肾脏病 及哺乳动物Bcl⁃2家族成员类似，该结构域可在膜上“打 （ESRD）患病率较无非洲遗传背景的人群明显增高[6，12-14]。 孔”；（2）膜定位结构