肿瘤免疫治疗取得了快速进展-上海海欣生物技术有限公司.pdfVIP

一直以来，对于肿瘤的治疗采用的主要是三板斧：手术、放疗、化疗。由于免疫学及 分子生物学方面技术的发展，肿瘤免疫治疗取得了快速进展。2013年12月30 日出版的 顶级科学杂志之一Science杂志评选出2013年度10大科技突破，居首位的就是“肿瘤 免疫治疗”。事实上，肿瘤免疫治疗始于100多年前，当时Coley发现应用链球菌和金 黄色葡萄球菌毒素能够控制某些肿瘤的生长，后来将这种毒素称为Coley毒素。在此之 后，免疫治疗方面又有一些新的发现，如可以增加抗肿瘤活性的细胞因子：干扰素（INF- γ）、白介素-2（IL-2），另外淋巴因子诱导的杀伤细胞（LAK）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）， 也迅速在临床中应用。但是以前许多临床医生认为免疫治疗作用差，无法与3大常规疗 法 （手术、放疗和化疗）相提并论，这也是事实，不可否认。但是，随着免疫学技术的 不断发展和免疫编辑理论的提出，科学家们不断提高了免疫治疗的抗肿瘤效果，不断提 出了新的免疫治疗策略。 肿瘤疫苗 肿瘤疫苗是通过激发患者自身免疫系统来达到清除或控制肿瘤生长的一种治疗方法，而 激活自身免疫系统需要以肿瘤细胞或肿瘤抗原为基础。免疫佐剂是肿瘤疫苗的必要组成成分， 它可以通过抗原特异性免疫反应增加疫苗效应，因而也被广泛应用。治疗性疫苗的设计应用 在与清除已有疾病的病因，如清除肿瘤细胞或病毒感染的细胞，主要依赖于细胞毒性T 细胞 （CTL）发挥作用，以及长期存活的记忆性T 细胞防止复发。目前研究肿瘤疫苗的临床试验 很多，截至2016 年12 月，在美国 网站登记已经完成和正在进行的有 “cancervaccine” 临床研究有1865 项。 理论上，通过疫苗诱导抗肿瘤免疫是一种直接有效的治疗方法，但是实际应用中，疫苗 治疗后产生的客观抗肿瘤效应较为有限。虽然FDA 批准的世界上首个治疗性疫苗sipuleucel-T （Dendron 公司）在前列腺癌患者中延长了总体生存期 （4 个月），但其他肿瘤疫苗有待更 多的数据验证。肿瘤疫苗的应用，对于早期患者的效果可能会更好，而在晚期患者中疗效比 较有限，其主要原因与肿瘤逃逸机制和抑制性的肿瘤微环境有关。因此，对于晚期患者，肿 瘤疫苗与其他免疫治疗联合，可能会更为有利。另外，从临床试验中观察到，肿瘤疫苗的疗 效常常有“滞后效应”，即治疗期间可能观察不到疗效，但是治疗后一段时间可以观察到肿瘤 的消退，或者患者生存期的延长。这可能与其作用机理有关，肿瘤疫苗不能像过继性细胞治 疗或者抗体治疗那样直接发挥抗肿瘤作用，而是通过抗原提呈等作用激活体内特异性免疫应 答，然后发挥抗肿瘤效应。因此这也是肿瘤疫苗的一大优势，即引发的应答反应虽然弱，但 是时间长，可能在延长患者总体生存期方面更加显著。因此，在疗效的评价上，以总生存期 等免疫指标作为评价指标可能更为合理、科学。肿瘤疫苗的另一大优势是安全性好，因其引 发的免疫应答弱而持久，不会引起严重的不良反应。当然，靶标的选择、佐剂的组合、免疫 调节剂的联用，对于增强肿瘤免疫应答反应也非常重要。 过继性细胞细胞治疗 过继性细胞治疗是指将收集的患者或健康人的外周血进行分离后，体外刺激或基因改造 后，扩增培养淋巴细胞，然后过继回输到肿瘤患者体内进行治疗的方法，常采用的是T 淋巴 细胞，此外还有NK 细胞等。 1、LAK 和TIL LAK 细胞 （lymphokine activated killer cells,LAK）即淋巴因子激活的杀伤细胞，严格来说， LAK 细胞并非是一个独立的淋巴群或亚群，也就是说LAK 是一群混合细胞。将外周血淋巴细 胞在体外经淋巴因子白介素-2(IL-2)激活3-5 天而扩增为具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞。20 世纪 80 年代，Rosenberg 研究组经美国食品和药品检验局 （US Food and Drug Administration,FDA）批准，首次应用IL-2 与LAK 协同治疗25 例肾细胞癌、黑素瘤、肺癌、 结肠癌等肿瘤患者，其中11 例肿瘤缩小超过50%，1 例黑素瘤完全消退。1988 年该研究组 总结了IL-2 与LAK 细胞协同治疗222 例肿瘤患者，其中16 例患者肿瘤转移灶完全消退，26 例患者肿瘤消退50%以上，该疗法对转移性肾细胞癌、黑素瘤、结肠癌和非何杰金氏淋巴瘤 患者的疗效较显著。有报道乳腺癌、膀胱癌局部应用IL-2 进行治疗也获得明显疗效。但是由 于LAK 细胞治疗需要高剂量的IL-2，在治疗过程中可出现毒副反应，最常见和最严重的毒副 作用是出现毛细血管渗漏综合征，主要表现为全身性水肿