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肿瘤免疫治疗：三十年磨一剑 医药经济报 摘要: 十大科学突破居首 《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为2013 年十大科学突破的首位。有关 肿瘤免疫治疗的临床试验进展、企业合作、并购、融资的新闻层出不穷。CTLA-4 、PD-1、PD-L1 这些 热门靶点也频繁被业界媒体提及。其其间不乏许多曲折和悲欢的情节。更惊喜的是，作者手绘插图， 为全文增添色彩。30 年后，肿瘤免疫疗法强势回归公众视野，经过漫长探索之后，必将有更多像结 尾讲述的琳达那样的病人，从这一革命性医药技术中获益。 作者的话： 一个很关键、悬而未解的问题是怎样运用生物标记物依照个性化医疗的原理来挑选最合适接受肿 瘤免疫治疗的病人。这是从事转化科学研究的同行们关注的。 在过去的12 个月，对我和许多专注癌症研究的同行们是一段激动人心的旅程。2013 年9 月，在 上海，我们阿斯利康亚洲及新兴市场创新医药部将公司第一个在中国发现的临床前候选药物送入全球 肿瘤研发管线上。该项目从启动到候选药物投资决定只用了20 个月时间。这是我们在中国的创新药 发现工作的一个重要里程碑。2014 年春，我们在英国的肿瘤创新医药部的同事们也将针对表皮生长 因子EGFR 突变型肺癌的第三代靶向药物AZD9291 推到Ⅲ期临床试验阶段。当然，对全球癌症研究的 科学家和医生来说，最令人瞩目的行业进展无疑是肿瘤免疫治疗。 十大科学突破居首 《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为2013 年十大科学突破的首位。有关肿瘤免疫治疗的临床试验 进展、企业合作、并购、融资的新闻层出不穷。CTLA-4 、PD-1、PD-L1 这些热门靶点也频繁被业界媒 体提及。 其实，肿瘤免疫治疗从1891 年纽约一名外科医生William Coley 用细菌来治疗肿瘤的试验开始， 经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。直到 1984 年，美国国立癌症研究院史蒂夫·罗森伯格(Steve Rosenberg)团队成功地用高剂量白细胞介素 2(IL-2)治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。 此后，新技术新治疗方案包括单克隆抗体、肿瘤疫苗不断涌现，虽然对一些病人和适应症有效，但没 能被大规模应用。30 年后，让这个领域扬眉吐气的是两类治疗途径：一种是针对免疫检验点的抗体； 另一种是表达嵌合抗原受体的自体T 细胞疗法。 免疫检验点抗体是通过激活病人自身免疫系统中的T 细胞来消灭肿瘤细胞(见图1：免疫检验点共 信号机制和图 2：免疫检验点抗体作用机理)。CTLA-4 单抗 Ipilimumab 是唯一被批准上市的免疫检验 点抑制剂。该抗体由Medarex 公司发现，授权百时美施贵宝开发，在恶性黑色素肿瘤患者上取得显着 生存获益，于2011 年在美国批准上市。另一个CTLA-4 单抗tremelimumab 也是由Medarex 公司发现， 经辉瑞开发，又转让给阿斯利康继续开发。针对 PD-1 和 PD-L1 的单抗有多家公司开发，竞争十分激 烈。目前，在后期临床试验的有nivolumab(PD-1)、lambrolizumab(PD-1)和(MPDL3280A(PD-L1)。其他针 对OX40、4-1BB 的多个单抗在早期开发中。与此同时，CTLA-4 和PD-1 单抗的联合治疗试验也在进行， 并取得阶段性成果。过去3 年，ASCO(美国临床肿瘤协会)年会上，免疫检验点抑制剂单抗临床试验数 据发布都是令人瞩目的亮点。预计今后几年内会有多个免疫检验点抗体上市，适应症也会扩充到其他 肿瘤类型。 图1 免疫检验点共信号机制 T 细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是MHC （主要组织相容性复合体）-TCR （T 细胞受体）的结合。另一个来自共刺激分子（OX40，4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4.PD-L1.PD-1）的 信号传递，好比是汽车的“油门”或“刹车”。 图2 免疫检验点抗体作用机理 肿瘤细胞入侵后，会压制T-细胞激活，从而逃脱免疫系统的围剿。如果我们能用针对OX40、4-1BB 的激活剂单抗来“猛踩油门”，或针对CTLA-4 、PD-1/PD-L1 的拮抗剂单抗来“松开刹车”，T 细胞都可以 摆脱肿瘤细胞的压制，重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞。 研发领域跌宕起伏 嵌合抗原受体T 细胞疗法(CAR)是运用