基因组重排和人类基因组病-中国循证儿科杂志.pdfVIP

·１５０· ＣｈｉｎＪＥｖｉｄＢａｓｅｄＰｅｄｉａｔｒ　Ａｐｒｉｌ２０１４，Ｖｏｌ９，Ｎｏ２ ·综述· ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３５５０１．２０１４．０２．０１２ 基因组重排和人类基因组病 １ ２ ２ １ ２ 王慧君 　ＬｉｕＰｅｎｇｆｅｉ　ＢｉＷｅｉｍｉｎ　周文浩 　ＣｈｅｕｎｇＳａｕＷ 　　基因组病（Ｇｅｎｏｍｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）的概念最早由Ｌｕｐｓｋｉ在 制可解释双链 ＤＮＡ断裂片段和末端修复［１０，１１］。与ＮＡＨＲ １９９８年提出，是指由于人类基因组 ＤＮＡ的异常重组而引 不同，ＮＨＥＪ不需要ＬＣＲｓ参与。其中，ＮＡＨＲ和ＤＮＡ复制 ［１］ 起临床表型的一类疾病 。其分子基础是ＤＮＡ的异常重 机制可解释了大量的生殖系细胞和体细胞的ＤＮＡ重组事 组导致基因的缺失／扩增，或基因结构的彻底破坏，基因组 件。常见基因组重排机制举例见表１。 －１ －５ －８ 重排处的突变发生率（１０ ～１０ ）可高达点突变（１０ ） 的１０００倍以上［２～４］。随着检测技术的逐渐改进和检测成 １　ＮＡＨＲ的发生机制与基因组病 本的降低，采用高分辨率的染色体微阵列分析芯片（ＣＭＡ） 　　尽管ＮＡＨＲ与基因组异常这种现象在 １０年前就已提 ［７］ 可在 临床病例 中发现更多 的基 因组拷 贝数变异 出 ，但其重组的原因并不清楚。通过研究 １７ｐ１１．２的缺 ［５，６］ 失和扩增，发现ＮＡＨＲ发生的频率与重复序列长度密切相 （ＣＮＶ） 。利用迅速发展的新一代测序技术 （ｎｅｘｔ ［１２］ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＮＧＳ）可进行断裂点（ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔ）的序 关，并受重复片段之间距离的影响 。ＬＣＲｓ之间的距离 列分析，解释ＤＮＡ重组的机制。最近，陆续发现的人类基 （ｋｂ）远比发生同源重组的序列（ｂｐ）长。另外，同源重组发 因组病为从机制上解释各种基因重组提供了研究素材。本 生的位点有一定的序列特异性，特殊的ＤＮＡ序列可成为同 文就近几年新的研究进展进行综述，通过剖析临床病例，解 源重组的热点区域。重组热点区域富含ＧＣ碱基，如 １３个 释ＣＮＶｓ发生的机制，为临床医生展现基因组病研究领域 碱基（５′ＣＣＮＣＣＮＴＮＮＣＣＮＣ３′）的基序（ｍｏｔｉｆ）负责４０％热 的新成果和有价值的病例研究信息。 点区域的重组［９，１３］。虽然此热点基序是在ＡＨＲ中证实，但 ［１４，１５］ 等位 同源重组 （ａｌｌｅｌｉｃｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ， 也见于 ＮＡＨＲ 。这说明ＮＡＨＲ和 ＡＨＲ共享重组热 ＡＨＲ）是指减数分裂中基因组同一位点的ＤＮＡ序列与其同 点［１６～１８］。此后证实，该基序是一种锌指结合蛋白ＰＲＤＭ９， 源序列进行重组，ＡＨＲ是生物多样性的来源。而对于基因 组蛋白Ｈ３三甲基转移酶的结合位点［１９，２０］。ＰＲＤＭ９基因 组上的重复序列，除同一位点上的同源序列外，不同位点 变异可强烈影响减数分裂同源重组热点区域的活性、微卫 上的重复序列也高度同源，可发生非等位同源重组