合成抗菌药及抗病毒药doc.docVIP

合成抗菌药和抗病毒药 第一节 合成抗菌药 合成抗菌药是指除抗生素以外的抗菌化合物。抗菌药是一大类抑制或杀灭病原微生物的药物，包括有抗细菌感染的抗菌药、抗结核病药和抗真菌药。抗细菌感染的药物自发现以磺胺类药物为代表的合成抗菌药以来，发展很快，品种繁多。本章只讨论合成抗菌药，即喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物及抗菌增效剂、抗结核病药及其他抗菌药和抗真菌药物。 1、磺胺类抗菌药 磺胺类药物对药物化学的贡献不仅仅为临床上提供过较好的抗菌药物，而且正是由于它的发现和应用，对细菌感染性疾病的治疗，开创了化学治疗药的新纪元，奠定抗代谢学说的基础。对药物化学的发展起到了重要的作用。 一、磺胺类药物的发展 磺胺类药物的母体对氨基苯磺酰胺（磺胺，Sulfanilamide）是在1908作为偶氮染料的重要中间体被合成，其医疗价值无人注意。1932年Domagk发现含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)可以使鼠和兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。1933年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起的败血症，引起了世人的瞩目。为解决百浪多息的水溶性问题，又制备了可溶性百浪多息。 当时流行的说法认为百浪多息的抗菌作用源于其分子结构中偶氮键的染色作用。但其后发现百浪多息在体外无效，并非所有的含有偶氮键化合物均具有抗菌作用。偶氮基团为“生效基团”的说法被动摇。 磺胺 百浪多息 其后发现百浪多息在体内的代谢产物为对氨基苯磺酰胺，并确证它在体内外均具有抗菌活性，由此确立磺酰胺类药物的基本结构。 磺胺类药物的研究工作发展极为迅速。到1946年已经合成了5500多种磺胺类化合物， 其中应用于临床的常用的有磺胺醋酰(Sulfacetamide)、磺胺吡啶(Sulfapyridine)、磺胺噻唑(Sulfathizole)和磺胺眯(Sulfaguanidine)等20余种。 1940年青霉素的问世及在临床上应用，一度使磺胺类药物的研究发展受阻。但随着青霉素的不稳定性、过敏性、耐药性等缺点的暴露，使磺胺类药物的研究再度受到关注，磺胺类药物的开发进入一个新时期，磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)、磺胺甲氧嗪(Sulfamethoxy pyridazine)等中长效磺胺类药物问世。此外，还发现了磺胺增效剂甲氧苄啶。在此期间对磺胺类药物的作用机理和构效关系都进行了深入的探讨，建立药物化学的抗代谢学说。 二、磺胺类药物的构效关系 1948年Northey总结了5500种磺胺类化合物的化学结构和抑菌作用的关系： (1) 对氨基苯磺酰胺基为必需结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。 (2) 芳氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响。多数磺胺没有取代基，若有取代基， 则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。 (3) 磺酰胺基上N-单取代化合物多可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用较优。N，N-双取代化合物一般丧失活性。 (4) 苯环若被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。 磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7．0时，抑菌作用最强。 三、磺胺类药物的作用机理 磺胺类药物作用的靶点是细菌的二氢叶酸合成酶（DHFAS），使其不能充分利用对氨基苯甲酸合成叶酸。叶酸为细菌生长中的必要物质，也是体内主要的辅酶。在二氢叶酸合成酶催化下，对氨基苯甲酸、谷氨酸及二氢蝶啶焦磷酸酯或对氨基苯甲酰谷氨酸与二氢蝶啶焦磷酸酯合成二氢叶酸。再经二氢叶酸还原酶(DHFAR)还原为四氢叶酸，后者进一步合成叶酸辅酶F，该辅酶F为细菌DNA合成中所需核苷酸的合成提供一碳单位。 磺胺类药物作为叶酸的代谢拮抗物是由于它与对氨基苯甲酸在分子大小及电荷分布相似，故能与后者产生竞争性结抗作用。对氨基苯甲酸分子的长度是0.67nm，宽度是0.23nm，在N-1取代的磺胺类药物分子中，对氨基苯磺酰胺基部分的长度是0.69nm，宽度是0.24nm。二者的长短及宽度几乎相等。经过分子轨道方法计算，二者的表观电荷也极相似。 由于人类可利用食物中二氢叶酸，故磺胺药物对人类的影响较小。 四、抗菌增效剂 抗菌增效剂是指与抗菌药配伍使用后，能增强抗菌药疗效的药物。 在研究抗疟药的过程中，发现5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物的药物对二氢叶酸还原酶具有抑制作用，也可以影响辅酶F的形成，达到化学治疗的目的。其中甲氧苄啶(Trimethoprim，TMP)对革兰阳性和阴性菌均具有广泛的抑制作用。它对二氢叶酸还原酶进行可逆性地抑制，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，影