肿瘤血管生成及抗血管生成治疗.ppt

四川大学华西医院胸部肿瘤科 李潞 纲要 什么是血管生成？ 肿瘤血管生成机理 血管生成与肿瘤生长及转移的关系 抗肿瘤血管生成疗法 抗肿瘤血管生成治疗的策略 掌握的要点 肿瘤血管生成的定义 肿瘤血管生成的特点 肿瘤血管生成的步骤 肿瘤血管生成的调控机制 什么是VEGF 什么是TAI（血管生成抑制剂） 现有的TAI及临床应用现状 抗血管生成治疗存在的问题 肿瘤是什么？肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。 一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。 离体细胞生长的条件有什么？温度、PH、渗透压、营养物、水、光、气体、无菌条件。 营养物和氧气提供的途径有？弥散作用；血流灌注 实体肿瘤形成早期为无血管生长期，在此期肿瘤可以通过弥散作用获得充足的营养和氧气，并及时运走代谢产物，但此时肿瘤体积很少超过2-3 mm3，细胞数量保持在几百万个。 当体积增加到2-3mm3时，肿瘤已不能单纯依靠弥散作用获取氧气和营养物质，如果没有血管长入，肿瘤组织将保持休眠状态或发生退化。而若有新生血管长入肿瘤组织, 肿瘤将迅速生长, 并且其浸润和转移能力也大为加强。 Several critical mechanisms are involved in tumor growth Tumor Angiogenesis 肿瘤新生血管的特点 结构紊乱、内皮不完整、血管扭曲、盲端和动静脉吻合； 通透性高，缺乏引流多余液体的淋巴网络，造成间质高压，有利于肿瘤细胞的扩散和转移，但是抗癌药物通过的障碍； 肿瘤新生血管的特点 正常人体的血管内皮细胞的倍增时间大约为一年，而肿瘤的血管内皮细胞倍增时间仅为4天。 概述 Angiogenesis Pioneer 古希腊伟大的思想家、科学家亚里士多德(Aristole ,公元前384～前322)在他的著作《Parts Of Animals》中详细地记录了从鸡蛋到小鸡孵出期间鸡胚的血管发展情况。1868 年,希斯(His) (1831～1904) 作了可能是人类早期对鸡胚血管发育最为详尽的研究。 1863 年病理学家魏尔啸( Virchow , 1821 ～ 1902 ) 在他的著作《DieKrankhaften Greschwulste》中描述了肿瘤具有丰富的血管的现象。20 世纪40 年代,一些研究人员已经认识到肿瘤可诱导血管生成,但他们认为是一种炎性反应,是肿瘤生长的副作用。 外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血管,但这一现象被简单地认为是已有血管的扩张。20 世纪60 年代,格瑞布莱特( Greenblatt) 、夏比克(Shubik) 等提提出了肿瘤可产生可溶性促血管生成物质的假设。 将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意义是哈佛大学福克曼(Folkman) 教授的杰出贡献。 DNA 双螺旋结构的发现人之一,诺贝尔奖获得者沃森(Wat son)则将“血管生成之父”福克曼( Folkman) 教授与达尔文相提并论。血管生成研究的历史是一个典型的科学家契而不舍地探索,最后获得广泛认同的历史。 1961 年福克曼因服兵役到美国海军医院作研究工作,被要求的工作是找出红细胞的代用品来解决航空母舰上备血的问题。在实验中,福克曼意外地观察到移植到小鼠的肿瘤在生长过程中,周围必会有新生小血管来滋养肿瘤;没有足够的血供,肿瘤的体积只能维持在较小的尺寸。 1971 年,福克曼在总结自己和前人观察基础上大胆地提出了肿瘤血管生成的理论,即:肿瘤生长和转移都依赖于血管生成,抗血管生成可起到治疗肿瘤的作用 　Folkman J . Tumor angiogenesis : Therapeutic implication. N Engl J Med ,1971 ,285 :1182 – 1186. 1973 年研究人员首次从脐静脉分离培养内皮细胞成功。1979 年,福克曼等建立了毛细血管内皮细胞长期培养,内皮细胞培养的成功极大地促进了血管生成的研究。此后,一系列的血管生成模型相继出现,如经典的鸡胚绒毛尿囊膜(chickchorioallantoic membrane ,CAM) 模型、角膜移植模型、皮下基质胶(Matrigel)模型等。 20 世纪70 年代末,研究人员逐渐认识到肿瘤的血管网是新生的血管,对血管生成进行定性定量是可能的。但大多数人仍然认为这些新生的血管是由于肿瘤坏死产物引起的炎性反应,甚至是机体对肿瘤的防御反应。并且,一部分研究人员认为肿瘤的血管会和伤口的血管一样逐渐成熟,不可能成为治疗的靶点。 有意思的是,在