手性药物研究报告技术指导原则.docVIP

2 一、 概述 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致， 但在三维空间中不能完 全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性，具有手性的化合物即称 为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都 具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是 L-氨基酸；组成多糖和 核酸的天然单糖也大都是 D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗等作用 的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异 构体所产生的药理效应就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合 物外，还包括含有手性轴、手性平面、螺旋手性等因素的化合物。在本指导原则中 所指的手性药物主要是指含手性中心的化合物，其它类型的手性药物研发也可参考 本指导原则的基本要求。 手性药物是指分子中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立 体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同 构型的立体异构体的药理作用也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】 ： （1）药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇 痛作用比其 R 异构体强 35倍。 （2）两个对映体具有完全相反的药理作用。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵 的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。 （3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用即由其右旋 体产生。 （4）两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右 旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗 高血压药物茚达立酮【2】 的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进 一步的研究表明，S与R异构体的比例为 1:4或1:8时治疗效果最好。 （5）两个对映体具有完全相同的药理作用【3】 。如普罗帕酮的两个对映体即具有 相同的抗心率失常作用。 正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差 异， 美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】 中要求在对手性药物进行药理毒 理研究时，应分别获得该药物的立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一 步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究 提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学相关技术指 导原则的基础上，充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药 学研究提供一般性的指导。本指导原则中所涉及的手性药物主要针对单一的立体异 构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。 由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本 指导原则时，还应具体问题具体分析，在遵循药物研发的自身规律以及手性药物一 般要求的基础上，根据所研制药物的特点，进行针对性的研究。如采用本指导原则 以外的研究手段与方法，则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。 二、手性药物药学研究的基本思路 手性药物药学研究的基本思路为： 除了要遵循已有的各项药学研究技术指导原则 外，还需要针对手性药物的特点进行研究。各项研究的具体要求如下：在原料药制 备工艺研究时应根据手性中心的引入方式，采取有效的过程控制手段，严格控制产 品的光学纯度；在结构确证时，需根据化合物本身的结构特点，并结合其制备工艺、 结构确证用对照品及文献数据等已有的研究基础，选择适宜的方式来证明该药物的 立体构型；在选择制剂的剂型、处方与工艺时，应注意保证手性药物立体构型保持 4 不变，不产生外消旋化；质量研究时应结合制备工艺确定需研究控制的立体异构体 杂质，并注意验证各手性分析方法的立体专属性，在制订质量标准时综合各方面的 研究数据，合理有效地监控产品的光学特性与光学纯度；在稳定性研究时，应设立 灵敏、立体专属性的光学纯度检测指标，以监测立体构型的稳定性。 各项药学研究之间也是紧密联系、相互印证的，需要随时参考其它研究的结果， 才能使整个药学研究工作更为全面与准确。下面分别论述各药学研究间的关系： （一） 结构确证研究与原料药制备工艺间的关系 对于通过化学合成制备的手性药物来说，在确证其立体构型时，应充分利用从制 备工艺中所获取的信息，为结构确证提供必要线索，从而使结构确证研究更容易进 行。当原料药中的某一个手性中心是从起始原料或试剂中引入的，并且在后续的反 应过程中，该手性中心并未受到影响，或对其的影响是明确而定量发生的，此时， 如果该起始原料或试剂的立体结构是已知的，根据已知的原材料立体结构及相关的 制备工艺，通过经典的化学相关