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第十章 生 化 遗 传 学 第一节 血红蛋白病 第二节 先天性代谢病 第三节 血友病 第四节 胶原蛋白病 生化遗传学 (biochemical genetics)： 用生物化学的原理和方法研究生物的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分支学科。 定义：由于基因突变，导致蛋白质结构和功能异常所引发的疾病称生化遗传病。 根据疾病发生原因不同，分为： ? 1、先天性代谢差错(inborn error of metabolism)： 基因突变导致酶蛋白缺乏，引发的代谢异常性疾病。 ? 2、分子病(molecular disease)：基因突变导致结构蛋白异常形成的疾病。 结构蛋白异常病可分为： 血红蛋白病 血浆蛋白病 受体蛋白病 膜转运载体蛋白病 第 一 节 血红蛋白病 1. 血红蛋白(hemoglobin，Hb)：是一种含有色素辅基的结合蛋白质，由四个亚单位构成四聚体。 1.珠蛋白(肽链)可分为两类： 由两条α链和两条非α链组成四聚体。 (1)α基因簇 α基因簇位于16pter-p13.3，总长度30kb。合成141个氨基酸残基的类α珠蛋白肽链。 (2)β基因簇 β基因簇位于11p15.5-pter，总长度60kb。合成含146个氨基酸残基的类β珠蛋白肽链。 正常人体从胚胎到成人，有6种血红蛋白，由不同的α链和非α链组成。 1. Abnormal hemoglobin：指由于基因突变导致珠蛋白肽链结构变异的血红蛋白。 1.定义：由于珠蛋白β链第6位由谷氨酸→缬氨酸，血红蛋白溶解度下降，使红细胞镰变，称HbS(AR)。 结晶化的血红蛋白硬度大，造成红细胞膜损伤→膜破裂→溶血性贫血。 镰化的红细胞造成血管阻塞→各种阻塞性反应症状。 2. 临床症状 ? 纯合子 症状严重，可产生血管阻塞而引起如腹部疼痛、脑血栓等，有严重溶血性贫血及肝脾肿大等。 ? 杂合子 无临床症状，但在氧分压低时可引起红细胞镰变，称镰形红细胞性状(sickle cell trait)。 阻塞导致腿、脚溃疡 又称遗传性高铁血红蛋白症（AD），是由于取代的氨基酸占据了血红素Fe原子的配基位置，使Fe2+变成稳定的Fe3+状态，丧失了血红素与氧结合的能力，导致组织缺氧，呈现紫绀症状 。 定义：由于基因突变或缺失导致相应珠蛋白肽链完全不能合成或合成量不足造成的疾病。 α地1(α-thal1)：16号染色体上的2个α基因均缺失或丧失功能。 α地2(α-thal2)：16号染色体上的2个α基因中有1个缺失或丧失功能。 ? 根据丧失功能的α基因的数目不同，分4类： Hb Bart胎儿水肿综合征(- -/- -) HbH病 (- -/+ -) 标准型α地中海贫血(+ -/+ -) 静止型α地中海贫血(++/+-) Hb Bart 胎儿水肿综合征 ? Hydrops fetalis syndrome:α0 珠蛋白生成障碍性贫血。患者4个α基因均丧失功能(- -/- -)，无α珠蛋白链合成。 ? 患者血红蛋白80%以上为4条γ链构成的HbBart’s(γ4 )，其余为HbH(β4)。 Hb Bart的氧亲合力很高，使氧不能释放到组织中，因组织缺氧致胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不久死亡。 患儿为常染色体显性纯合子，父母均为a地1单倍型杂合子(- -/+ +)。 HbH 病 ? HbH disease: 3个α基因丧失功能(- -/+ -),α珠蛋白链严重短缺,属中度珠蛋白生成障碍性贫血。胎儿Hb Bart‘s达20％或更高。Hb Bart’s和Hb H(β4)沉淀形成包涵体，导致低色素小细胞性溶血性贫血，患者有黄疸和肝脾肿大。 ? 亲代分别为α地1(- -)和α地2(+ -)携带者。 标准型α地中海贫血 ? α珠蛋白生成障碍性贫血性状：患者2个α基因丧失功能，有轻度小细胞性贫血。 ? 基因型：为α地1杂合子(- -／++)(东方人)，或α地2纯合子(+ -／+ -) (黑人)。 1．重型 ? 地中海贫血 重型β珠蛋白生成障碍性贫血, Cooley贫血 发生原因：β珠蛋白基因突变或缺失。 基因型：?0纯合子(－/－) 患者β珠蛋白肽链缺乏， ?肽链过剩沉降到红细胞膜上→细胞膜变脆→ 严重溶血反应；细胞体积变小。 Hb水平＜5g/dl，RBC着色变浅—低色素性小细胞性溶血性贫血。 临床症状：患婴出生正常，半周岁时发生严重小细胞性溶血性贫血。 特殊面容：大头、颧骨突出，塌鼻梁、眼距过宽和面浮肿。 患儿因