遗传性肾病演示稿.ppt

遗传性肾炎Alport syndrome 中南大学湘雅二医院肾内科 朱笑萍 Alport’s综合征主要是指由于遗传物质基础 改变导致胶原Ⅳ的缺陷引起遗传性基底膜异常疾病。 临床以反复血尿，蛋白尿，慢性进行性肾功能衰竭为特征，常伴有不同程度肾外病变，主要表现为神经性耳聋及眼部病变。 肾组织电镜病理检查见肾小球基底膜(GBM)广泛变厚，劈裂，并与变薄GBM并存。 常规免疫荧光检查通常是阴性。 Alport syndrome －慨述 又称为遗传性肾炎，家族性肾炎及遗传性进行性肾炎。 致病基因频率估计约为1：5000～10000，在西方国家，约占终末期肾衰患者的1%～2%。 国内从1978年起陆续已有此家系的综合报道 近年来的研究主要集中在致病基因定位、基因突变形式和表型变化上。 Alport syndrome－胶原Ⅳ结构 胶原Ⅳ由三条α肽链组成，组成胶原Ⅳ分子的α肽链亚单位现在发现共有6种，即α1～α6。它们各自对应的基因称为COL4A1～COL4A6，成对分布在不同的染色体上。 Alport syndrome －胶原Ⅳ结构 Alport syndrome－胶原Ⅳ结构 Alport syndrome －胶原Ⅳ结构 α1及α2存在于所有的基底膜上，它们的基因突变很可能导致胎儿死亡； α3－α６肽链选择性的在某些组织的基底膜中表达，包括肾，耳蜗，角膜，视网膜，晶状体被囊及皮肤。它们的基因突变可能导致这些部位病变 Alport syndrome －遗传方式 本病遗传方式存在异质性，共有３种遗传方式， X性连锁显性遗传 : 80% 常染色体显性遗传 : 15-20% 常染色体隐性遗传 : 5% Alport syndrome －遗传方式 X性连锁显性遗传 （X sex-link dominant inheritance,XL） 致病基因在Ｘ染色体上，故遗传与性别有关。 母病传子也传女，子女得病机会均为１／２， 父病不传子，却全部传个女儿。女儿得病机会100％ 家系中女性患者多于男性患者。 在病情上男性患重于女性患者。 Alport syndrome －遗传方式 性连锁显性遗传致病基因定位于Ｘ染色体长臂中段（Xq22）， 主要由于编码胶原Ⅳ的α５肽链基因异常所致， 不过用COL4A5探针去检测Alport’s综合征的病人时，其阳性率仅50%，提示在COL4A5之外可能还有其它的致病基因。 目前又发现了一个也定位于Ｘ染色体长臂中段（Xq22）的基因既COL4A6，他指导合成新发现的α6肽链， Alport syndrome －遗传方式 COL4A5的突变形式 点突变（point mutation）， 拼接突变（splice mutation）， 缺失（deletion）， 插入（insertion）、 重复（duplication）与缺失复合存在， 重复与倒位(inversion)复合存在的复杂基因重排(rearrangment)。 Alport syndrome －遗传方式 常染色体显性遗传 (autosomal dominant inheritance，AD) 致病基因定位于常染色体上，故遗传与性别无关。患病的父亲或母亲传病给儿女的 机会相同，均约一半，父病能传子，也能传女。 患者的病情轻重与性别无关，男女的病情严重度相似。 最近证实是2号染色体上的COL4A3和COL4A4基因突变致本病。 Alport syndrome －遗传方式 常染色体隐性遗传 1981年后才有报道。 (autosomal recessive inheritance，AR) 该致病基因也在常染色体上，该家系中杂合子患者表型正常,唯纯合子才显现疾病,故具有临床表现的患者常为近亲婚配的子女 (父母皆为携带致病基因的杂合子,其子女1/4显现疾病,1/2将成为新一代携带致病基因的杂合子)。 该致病基因在常染色体上的定位亦是2号染色体上的COL4A3和COL4A4。 Alport syndrome 少数患者疾病非遗传而来，系由基因突变引起 文献记载这种基因突变的患者可占Alport’s综合征病人的15%～18%。 Alport syndrome －胶原Ⅳ结构 Alport syndrome 发病机制 致病基因可直接导致胶原Ⅳ异常,从而不能构建正常的胶原Ⅳ网状结构，导致受累脏器表现出典型的临床症状。 Alport syndrome--病理改变 光学显微镜检查 疾病早期肾脏大致正常。随病变进展，肾小球可从局灶节段系膜增生渐发展至肾小球硬化，