基因修饰在人源化肝脏小鼠建模中的应用.pptxVIP

基因修饰技术在人源化肝脏小鼠模型中的应用试验用动物 早在17世纪动物试验就已经出现了。目前试验动物广泛应用于生理学、医学、药学等学科的教学与研究，以及食品、化妆品、生物制品、工业产品等的安全性、毒性和效力等方面的试验和检测，具有重要价值和作用。种属差异动物基因组人类基因组代谢、免疫相关人类毒性药物性肝损害 肝脏是人体最重要的代谢器官，也是出现受试人员中毒时最常见、表现最明显、影响最严重的毒性靶器官。另据报导，每年临床发生肝毒性损伤的病例亦非常多。药物引发肝损伤占全部中毒事件20%－50%，暴发性肝衰竭可达15%－30%。非阿尿苷事件回顾 非阿尿苷是抗乙肝病毒核苷类似物，其前期试验药效显著，结果良好。而1993年15名受试者加大剂量（0.1 or 0.25 mg/kg/d)）的二期临床试验中，前8周疗效明显，而13周时7名受试者出现肝衰竭、脾衰竭、乳酸中毒，其中5名不治身亡。动物试验非阿尿苷最大耐受剂量小鼠50mg/kg/d90d大鼠500mg/kg/d30d比格犬3mg/kd/d90d食蟹猴25mg/kg/d30d 小鼠给药剂量达到250mg/kg/d（人类剂量1000倍）时，50只小鼠仅有4只死于肾衰竭。大鼠剂量达510mg/kg/d （人类剂量2000倍），持续给药70d，所有大鼠ALT、AST均正常。 试验动物作为预测工具如不能完全准确预测人体可能会出现的情况，就如同战地扫雷