张萍-抗心律失常药物靶向治疗.ppt

抗心律失常药物的靶向治疗 北京大学人民医院 张 萍 概述 传统的抗心律失常药物 绝大多数为多通道、多部位作用的非选择性药物，例如胺碘酮，虽然是III类抗心律失常药物，但对钠、钙通道及B受体阻滞剂均有阻滞作用 除了对心房的电生理特性抑制外，对心室也有明显的抑制作用，这样就会增加房性心律失常患者用药时致室性心律失常的几率 临床中越来越需要一些针对性强、作用部位局限的药物，由此，抗心律失常药物的靶向性治疗应运而生。 概述 靶向治疗又称选择性治疗，近年来，已成为各种疾病治疗的新趋向 靶向治疗减少了药物本身的不良作用，也使药物作用更集中在病变部位而提高疗效。 心律失常的靶向治疗是近年来药物治疗领域的最重要的变化，即应用根据心律失常发生的离子通道、特异性蛋白质结构或部位起效的药物 概述 心律失常的靶向性治疗分为两种： 第一种是特异性治疗：某离子通道只在心房或心室存在，治疗心脏某部位的心律失常时应用对这一通道有阻滞作用的药物，则可达到选择性治疗心律失常的目的和作用。 例如，Ikur通道仅存在人类心房肌细胞，应用Ikur通道阻滞剂时，能特异性治疗房性心律失常，同时，对心室肌细胞无作用。 第二种是选择性治疗：指某种通道可能在心房肌和心室肌都存在，但某种药物阻断这种离子通道时，仅选择性阻滞心房肌或心室肌细胞上的该通道，对其他部位的该通道无作用的这种情况称为药物治疗作用的选择性。 例如，雷诺嗪具有选择性阻滞心房肌细胞的晚钠电流作用。 心房选择性通道阻滞剂 选择性心房通道阻滞剂 房颤是目前最重要和常见的心律失常，其所伴发的血栓栓塞、心功能恶化等严重危害人类健康，有效的药物治疗必不可少，对于长期服用抗心律失常药物的房颤患者，心房选择性通道阻滞剂是理想的选择。 构成房颤发生的离子流较多，主要以复极离子流为主，如：Ikr、Iks、Ikur等，其中有许多是心房选择性的，即主要影响人体的心房组织而不是心室组织的电流。这些电流的存在为研制选择性心房阻滞的抗心律失常药物奠定了良好的基础。 选择性心房通道阻滞剂 Ikur阻滞剂：Ikur通道由hKv1.5编码构成，主要参与心肌细胞的复极过程，β和α型肾上腺能刺激分别通过蛋白激酶A和C（PKA和PKC）调节IKur电流强度。 在人类心肌组织中，Ikur主要分布在心房肌，心室肌组织中不存在，因而，Ikur阻滞剂具有良好的心房选择性阻滞作用，不作用于心室，不延长QT间期。 临床研究证实，RSD1235、VE0118、AVE1231、 S9947、S20951、 ISQ-1、 DPO-1、 AZD7009、NIP141、NIP-142、 Acacetin 等均为Ikur选择性阻滞剂 。 其中最具典型代表意义的是维娜卡兰。 晚钠电流抑制剂 晚钠电流抑制剂 晚钠电流 在峰电流后持续的内向钠流(INaL)，占峰钠流 (INa)的0.1％，持续时间长 INa 、 INaL二者电导相似，均由SCN5A编码 晚钠电流参与钠钙交换，增加细胞内Na+，提升Ca2+正常情况下，与2相平台有关，可影响心肌收缩力。 心室肥厚,心室衰竭, 心肌缺血等 使晚(Late)钠电流增强 雷诺嗪最早做为抗心绞痛类药物应用于临床，在36项雷诺嗪减少未溶栓的ST段抬高型心肌梗死局部缺血的代谢效率随机对照试验中，观察到雷诺嗪与安慰剂对比减少了心律失常的发生： 室速 (5.3％ vs 8.3％;P0.001) 室上速 (44.7％ vs 55.0％;P0.001) 新发房颤(1.7％vs 2.4％;P=0.08)。 晚钠电流抑制剂 ACS患者应用雷诺嗪750mg-1000mg/d，明显降低VT发生率(p0.001) (Circulation 2007:116:1674-1652) 雷诺嗪对离子通道的作用 晚钠电流抑制剂 雷诺嗪缩短犬浦氏纤维由d-Sotalol引发的APD延长和抑制EAD产生 (Cirulation 2004:110:904-910) 雷诺嗪对心衰心室肌细胞动作电位的影响 雷诺嗪对心衰EAD的抑制作用 晚钠电流抑制剂 此后离体实验发现雷诺嗪具有更强的心房钠通道亲和性，进一步证明雷诺嗪不仅具有抗心律失常作用，还具有心房选择性晚钠电流的阻滞作用。 晚钠电流抑制剂 新近，Sossalla及其同事运用接受心外科手术患者的右心房组织标本研究永久性房颤的INa变化和雷诺嗪对INa的抑制作用。 对离体心房肌细胞的膜片钳试验结果显示，与窦律相比，房颤的峰钠电流强度显著下降，相反，房颤心房肌细胞的晚钠电流强度显著增加。 雷诺嗪可降低房颤患者心房肌细胞晚钠电流强度约60%，但对于窦律患者的心房肌细胞晚期INa电流强度只降低约18%