贝伐珠单抗之结直肠癌篇.pptVIP

贝伐珠单抗  之 结直肠癌篇  肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期 肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成 拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移 微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用 重组、人源化 单克隆抗VEGF抗体 1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9 安维汀—首个抗血管生成药物 安维汀：抑制VEGF产生的3个效应 安维汀作用于微环境 抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药 肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压↑，药物递送↓ 残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长 肿瘤血管的退化 切断肿瘤细胞营养供给 安维汀 存活血管的正常化 血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑ 抑制新生和再生血管的生长 持续抑制残存和新生肿瘤细胞 化疗联合安维汀 1 ＋ 1 2 肿瘤治疗的新理念 Anti-angiogenesis 联合抗细胞增殖的策略 （简称 A+策略） 2004年，Ⅲ期AVF2107研究 IFL 推注 5-FU 500 mg/m2亚叶酸钙 20 mg/m2依立替康 125 mg/m2用药 4/6 周 疾病进展后 不接受贝伐单抗治疗 贝伐单抗 5 mg/kg 每2周1次 先前未曾治疗的转移性 CRC PD PD 推注IFL + 安慰剂（n=412） 推注IFL + 贝伐单抗（n=403） 疾病进展后 可接受贝伐单抗治疗 无进展生存期 0.2 0 10 20 30 0 0.8 1.0 0.4 0.6 Progression-free survival (mo) Proportion progression-free Treatment Group IFL + placebo IFL + bevacizumab HR=0.54, P0.00001 mPFS: 6.2 10.6 mo 总生存期 HR=0.66, P=0.00004 中位生存: 15.6 vs 20.3 mo Duration of survival (mo) Proportion surviving 0.2 20 0 10 30 40 0 0.8 1.0 0.4 0.6 治疗组 IFL + 安慰剂 IFL + 贝伐 无论患者KRAS基因是否有突变，均可从中获益。对于KRAS野生型，联合贝伐组可使中位PFS和总OS期分别延长6.1个月（13.5对7.4）和10.1个月（27.7对17.6），对于KRAS突变型，联合组仍能使中位PFS和总OS期分别延长3.8个月（9.3对5.5）和6.3个月（19.9对13.6） 基于此项研究结果，2004年美国FDA批准贝伐珠单抗联合IFL作为mCRC的一线化疗方案。 N016966 研究 探讨贝伐与奥沙利铂连用 XELOX +placebo (n=350) FOLFOX4 +placebo (n=351) XELOX +Avastin (n=350) FOLFOX4 +Avastin (n=349) XELOX (n=317) FOLFOX4 (n=317) 方案修正为 2x2 安慰剂对照的III期临床研究 (n=1400) 入组病人 Feb 2004–Feb 2005 贝伐珠单抗组的总体人群、持续治疗人群的PFS均显著优于安慰剂组 （9.4个月对8.0个月） BEAT 试验在41个欧美国家开展，共入组1965例晚期结直肠癌初治患者，接受任意一种贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物为基础的化疗（包括贝伐+单药氟尿嘧啶、贝伐+氟尿嘧啶+奥沙利铂或贝伐+氟尿嘧啶+CPT-11）直至疾病进展。 结果发现总体TTP达到11.3个月，PFS10.8个月，OS为22.7个月，且各实验组没有显著差异，体现了贝伐珠单抗的疗效不依赖于所联合的化疗方案。 2007年随机多中心试验（ARTIST）旨在评价Bev联合mIFL方案用于中国转移性结直肠癌患者一线治疗的疗效及安全性 结果显示：联合组的中位PFS（8.3个月对4.2个月），中位OS(18.7个月对13.4个月)，联合组显著改善了PFS、OS，且可降低疾病进展风险56%，降低死亡风险38%。 结论：贝伐珠单抗联合m