浅谈抗菌药物的PK-PD.ppt

1．时间依赖性抗生素 血药浓度高于MIC的时间直接受MIC的影响。例如，铜绿假单胞菌对氧哌嗪青霉素/他唑巴坦(特治星)的MIC为8.0?g/ml，氧哌嗪青霉素/他唑巴坦3.375g iv q4h给药时，血药浓度高于MIC的时间达到100%。当铜绿假单胞菌的耐药性增加，对氧哌嗪青霉素/他唑巴坦的MIC提高到16.0?g/ml时，则血药浓度高于MIC的时间也明显降低到50%。可见，MIC水平是影响时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC时间的重要因素。 2．浓度依赖性抗生素 MIC水平明显影响AUIC。Drusano等观察了氟喹诺酮类抗生素lomefloxacin对注射致死量铜绿假单孢菌大鼠的生存率的影响，铜绿假单孢菌的MIC分别为1、4、8mg/L，结果显示采用标准剂量的lomefloxacin(80mg/kg)治疗时，随细菌MIC升高，尽管AUC不变，但动物的生存率明显降低，依次为62%、16%和0%。进一步将MIC 1mg/L组动物抗生素用量降低到20mg/kg，则该组动物的药效动力学参数AUC/MIC与MIC 4mg/L组(80mg/kg抗生素治疗)类似，结果这两组动物的生存率类似(13%和16%)。说明药效动力学参数能够更为直接的准确的评价抗生素的疗效。 不同致病菌具有不同的MIC，AUIC也可能不同（见下表）。对于敏感的流感嗜血杆菌和大肠杆菌，不同的环丙沙星给药剂量，AUIC均远高于125，细菌可被快速有效清除。肺炎克雷伯杆菌和肠杆菌科细菌的AUIC也高于125，应用环丙沙星也有效。沙雷氏菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的MIC较高，环丙沙星300mg q12h和400mg q12h静脉给药，AUIC均低于125。必须将环丙沙星剂量增加到400mg q6h，AUIC才能达到或接近临界值。可见，不同的MIC，AUIC也不同，疗效可能也不一致。 抗菌药物的药效动力学分类 MIC对抗菌药物的药效动力学的影响 药效动力学与防止细菌耐药 药效动力学导向的抗菌药物的应用 1、时间依赖性抗生素 药效动力学特征决定了小剂量均匀分次给药、甚至持续给药是时间依赖性抗生素的最佳给药方法。 (1)小剂量均匀分次给药：血药峰值浓度较低，但血药浓度高于MIC的时间将明显延长，可明显提高时间依赖性抗生素的疗效。一般情况下，青霉素或头孢菌素大剂量qd给药方法的血药峰值浓度高，但血药浓度高于MIC的时间较短，疗效难以保证，因此，均需分次给药。 当然，由于头孢三嗪的t1/2较长，24h给药一次后，在下次给药前血药浓度仍可高于MIC，因此，时间依赖性抗生素中，头孢三嗪可qd给药，其它抗生素均应分次均匀给药。 1、时间依赖性抗生素 (2)持续静脉给药：是提高时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC时间的重要手段，同时也可降低昂贵抗生素的用量。 头孢他定常规1g q12h静脉给药时，若细菌的MIC = 8mg/L，则血药浓度高于MIC的时间仅占给药间隔(12h)的37%。要使头孢他定血药浓度高于MIC的时间大于40%，按常规的方法，则需增加给药剂量。 采用头孢他定1g q8h给药时，血药浓度高于MIC的时间可达到61%。虽然可获得满意疗效，但头孢他定的药物剂量增加了1g。如果将2g头孢他定24h持续静脉泵入，则在24h中血药浓度均高于MIC，即血药浓度高于MIC的时间达到100%(见下表)。显然，持续静脉给药可获得更好的疗效，并可减少药物用量。 2、浓度依赖性抗生素 浓度依赖性抗生素的药效动力学特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法。 （1）氨基糖甙类抗生素 （2）喹喏酮类抗生素 氨基糖甙类抗生素 以往认为，氨基糖甙类抗生素的肾毒性和耳毒性主要与药物Cmax有关，因此，往往采用1日2次（bid）或1日3次（tid）的给药方法。 目前认为，氨基糖甙类的杀菌作用与Cmax正相关，而毒性与谷浓度有关。因此，采用qd给药方式可能更为合理。不仅能提高峰值浓度，还能够明显降低谷浓度，从而提高疗效，降低毒副作用。 Prins观察了67例感染患者随机给予庆大霉素24万单位qd或8万单位tid，比较两种给药方法的疗效和副作用。结果显示qd组的血药峰浓度是tid组的2倍，而qd组血药谷浓度是tid组的一半。从临床疗效来看，qd组91%临床有效，而tid组仅78%有效。同时观察庆大霉素的肾毒性，结果qd组5%出现肾毒性，而tid组24%患者出现肾毒性。 因此，对于氨基糖甙类抗生素的应用，根据药效动力学和药代动力学特征，应尽量提高峰值浓度，降低谷浓度，达到提高疗效，降低毒副作用的目的。另外，监测峰浓度和谷浓度都是有必要的。 喹喏酮类抗生素 每日1次的给药方法并不适合于所有的喹喏酮类抗生素。 喹喏酮类药物应用剂量