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肽类药物给药、释放及化学修饰的研发进展 20医菊化工2oD74 肽类药物给药,释放及化学修饰的研发进展 何志斌 肽类药物是药用生物活性大分子物质.随着生物 技术的飞速发展,此类药物已成为生物技术新药的主 要品种,且越来越多的用于临床. 肽类药物有其自身的优点和缺点.其优点为:肽 类药物多数源于内源性肽或其他天然肽,因此,其结 构清楚,作用机制明确;与多数一般有机小分子药物 相比,肽类药物具有活性高,用药剂量小,毒副作用 低,代谢终产物为氨基酸等突出特点;与蛋白类相比, 较小的肽几乎没有免疫原性;可化学合成,产品纯度 高,质量可控.其缺点为:易降解,半衰期较短;生物利 用度差;大多不能口服,一般为注射剂;大规模合成, 分离纯化难度大;大肽具有免疫原性. 科研人员可以根据肽类药物的这些特点,进行结 构设计和化学修饰,充分发挥其优点,克服或避免其 缺点,针对相应的适应证,达到研发的预期目标.下面 就针对肽类药物的不足,介绍一下肽类药物的研发进 展情况. 1给药方式的研发情况 由于蛋白质和多肽类药物的生物半衰期短,膜渗 透性差,且易被胃肠道酶降解,故其常规给药途径是 静脉或肌肉注射,基本剂型是冻干粉注射剂,因常需 频繁注射,给患者身体,心理和经济都带来很大的负 担.因此需要开发新的给药方式. 1.1微乳在口服多肽类药物中的应用[】】 瑞士山道士(Sandoz)公司的环孢菌素A(CsA)微 乳制剂(Neora1)是第一个经美国FDA批准的口服多 肽产品,其疗效显着,并已经成为商品在全世界销售, 这就使人们对多肽类药物微乳口服制剂的应用前景 充满了希望. 微乳(ME)是指乳滴直径介于0.05~0.1m的乳 剂,是2种互不相溶的液体按一定比例,在表面活性 剂存在下形成各向同性,无色透明或半透明的分散体 系.微乳液分为3种类型,即水包油(o/w)型微乳液, 油包水(w/o)型微乳被和双连续型微乳.微乳一般由 4类物质构成:油相,水相,乳化剂和助乳化剂.制备 时在油,乳化剂和助乳化剂确定之后,可以通过绘制 三元相图法找出合理的微乳区域从而确定它们的用 量.助乳化剂一般采用链长约为乳化剂链长一半的极 性有机物如丙二醇,甘油等.乳化剂的选择是W/O型 常用油水分配系数(HLB)值住4-7之间的非离子表 面活性剂,O/W型常用HLB值在8-18之间的表面 活性剂,且几种不同HLB值的乳化剂一起使用,所得 微乳的稳定性会比单用一种乳化剂好.最后是油相的 选择,Kawakami等发现高极性的油比较适合微乳的 制备. 微乳具有许多其它制剂无可比拟的优点.首先在 制备上,它是热力学稳定体系,制备时无需外界做功, 只要组分比例合适即可自发形成,一旦形成即保持稳 定.此外对不同脂溶性的药物还可以同时增溶,又有 过滤即可灭菌的便利之处.其次在生理学上,微乳可 以提高药物的溶解度,减少药物在体内的酶解,促进 药物的胃肠道吸收,因此微乳可以提高药物的生物利 用度,并可达到缓释和靶向释药的目的.最后,也是最 重要的优点是微乳化过程不会显着改变多肽类药物 的生物活性. 1.1.1微乳能提高多肽类药物的生物利用度 (1)微乳能克服膜障 当前克服膜障的方法主要是加入吸收促进剂,以 提高多肽药物的渗透性,继而改善其在胃肠道中的吸 收率.但有些吸收促进剂的组分会改变黏膜表面完整 性,甚至会产生全身和局部副作用.通过修饰多肽分 子结构,如使多肽分子与聚合物或蛋白质等形成大分 子结合物,脂化多肽分子等方法可以提高多肽类药物 在胃肠道的吸收,但是却有可能降低多肽类药物的活 性. 微乳能克服膜障.Gao等将CsA制成O/W微乳, 7羊第期医药化工21 其中的表面活性剂和助表面活性剂起到助吸收作用, 从而增加了CsA对肠道的渗透能力.他们用自制微 乳商品胶囊剂,Sandimmun,商品微乳剂Neora1分别 喂饲小鼠后,发现自制CsA微乳的生物利用度 Sandimmun和Neoral相比分别增加了3.3和1.25倍. Pdtschel经过大量试验和观察,提出了口服乳剂中多 肽吸收原理的假设.他认为多肽类药物在通过水层, 黏膜和上皮细胞后,经由两条途径进人循环系统,即 通过胸导管的淋巴途径(可以避免肝的首过效应)和 通过肠系膜门静脉途径(不能避免肝首过效应).王召 等制备的W/O型胰岛素微乳,经狗十二指肠给药后 用L标记法测定狗上腔静脉(淋巴通道)和下腔静脉 (肝门静脉通道)中的胰岛素浓度,考察药物2种途径 的吸收情况.结果表明,从淋巴转运的药时曲线下总 面积(AUC)是从肝门静脉转运的1.69倍. (2)微乳能克服酶障 当前克服酶障的方法首先是加人酶抑制剂,以减 少消化酶对多肽类药物的作用,从而提高药物的生物 利用度,但这方法适合在消化酶较少的肠段应用,例 如结肠腔内释放给药.其次是改变药