作用于肾素-血管紧张素系统的降血压药物的研究.ppt

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile 血管紧张素原 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I（AngI) RAS 肾素—血管紧张素系统 （renin-angiotensin system RAS） Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II（Ang II） 肾素 ACE（血管紧张素转化酶） 缓激肽 失活肽 肝脏 改变外周阻力 1.直接收缩血管，增加外周阻力，升高血压。正性肌力和正性频率作用. 2.增强外周 NA能神经递质的作用 A 增加NA的释放 B 减少NA的再摄取 C 增加血管的反应性 3.促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺 4.易化交感神经的冲动传递 1.增加Na＋在近曲小管再吸收 2.促进醛固酮释放，增加水钠驻留，促进心肌间质纤维化 3.改变肾血流动力学： A 直接收缩肾血管，增加肾小球毛细血管压力 B 增强肾NA能神经递质的作用.增加肾小球血管间质细胞增生及细胞外基质生成 C 增强肾交感张力。 1.非血流动力学中介的作用： A增加原癌基因的表达， B增加生长因子的表达和释放， C增加细胞外基质蛋白的合成， 2.血流动力学中介的作用： A增加心脏后负荷 B增加血管壁的张力, 降低其顺应性 快速升压反应 慢升压反应 心血管肥厚与重构 Angiotensin II 改变外 周阻力 改变 肾功能 改变心血管结构 Ang II 的主要作用及其机制 3 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI 1.先导物的发现 2.发现卡托普利 3.依那普利的发现 4.进一步的发展 4 先导物的发现 1961年，Ferreira报道南美洲一种蛇毒可以抑制缓激肽酶，具有类似缓激肽的作用。 Bakhle发现蛇毒有抑制Ang I到Ang II的转化。 Ondetti从蛇毒分离得一种五肽在体外有很强的抑制Ang I和Ang II的 产生及抑制缓激肽降解，一种九肽在体内的作用很强，对ACE有特异的抑制作用， 同时具有很强的降压作用，但口服无效。 作为酶的竞争性抑制剂，肽的C-端以脯氨酸为最好，倒数第二个氨基酸残基为丙氨酸。 5 先导物的发现 羧肽酶A 6 卡托普利的发现 借鉴羧肽酶A的成功经验，认为ACE抑制剂的C端以脯氨酸最好，同时为了避免口服给药不稳定的特点，以电子等排体-CH2-代替-NH-，设计了一系列的羧基烷酰基脯氨酸化合物。 7 卡托普利的发现 8 卡托普利的发现 9 卡托普利：第一个用于临床的ACEI 1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。 2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状 态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压 持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。 3、可用于高血压、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批 准唯一用于此病的ACEI） 毒副作用： 1：皮疹 2：丧失味觉 10 依那普利的发现 11 依那普利的发现 12 卡托普利的合成 先形成酰胺碳-氮键,后完成2S 与2R 构型化合物分离 先制备2S 构型的侧链,后形成酰胺碳-氮键 1977年由美国施贵宝公司研制成功，1981年德国上市。 主要治疗各种原发性高血压，起效迅速，降压平稳，远期疗效突出。 同时对心力衰竭和糖尿病，肾病有良好的治疗效果。 13 卡托普利的合成 Route I 收率低 收率不理想 2R构型 无法回收 14 卡托普利的合成 Route I H2S H2S low yield 15 卡托普利的合成 Route I H2S 2R构型 无法回收 16 卡托普利的合成 Route I 2R构型 无法回收 2R构型 无法回收 17 卡托普利的合成 Route II H2S 市售酶活性不高 18 卡托普利的合成 Route II 19 Thanks