颗粒密度对片剂影响基本理论.docVIP

?粉体的混合在口服固体制剂的研制中起举足 轻 重的作用，粉体混合与诸多过程相关，如：混合均一 性、低效价、分离、粉体流动。压片过程涉及：多层 片、粘冲、片剂硬度、脆碎性、润滑作用、机器速 度影响、大规模生产（由实验室生产转向工业化生 产时出现的问题）、重量差异、内容物均一性和溶 出速率。现重点阐述生产过程中控制粉体性质的指 标，如粉体流动性及其测量方法、影响粉体流动性的 因素、粉体压缩性的压片形变机制和指标等，为大规 模生产提供参考。 ????1　粉体流动性 ????1.1　粉体流动性的测定方法 流动性是指100 g检验品流经不同口径漏斗所 需的时间。临界流通口径（critical flow through ori- fice）是粉体刚好流过的最小口径。流通口径越小， 粉体流动性越好。Johanson粉体流动性质包括流动 速度指数、弓形指数、凹形指数、回弹指数、相对结合 指数、片剂强度指数、压缩性指数等。 ????粉体的流动性需要综合评价。例如，研究6个 实际应用的赋形剂的流动性，依据现行欧洲药典用 质量／时间的方法进行比较，参见表1。其中无水 磷酸钙因其流动性良好而广泛应用于压片过程中， 但采用欧洲药典的方法，即体积／时间的比值测其流 动性，结果并不理想，表1中无水磷酸钙每100 g的 流动时间在6种产品中最长，这与实际应用情况相 反。而采用单位体积和时间的比值来衡量测定结果 和实际相符，故用体积／时间的比值可能比质量／时 间的比值更适于测量粉体流动性。虽然对粉体的研 究无固定方法，但随着新技术不断的开发，可根据实 际需要比较挑选适合的方法。 表1　测定流动性的方法比较 x±s —————————————————————————— 单位质量的流动时间 赋形剂 样品的质量/g 流动时间/s /s·100g-1 —————————————————————————— 无水磷酸钙 181.3±0.1 4.8±0.1 2.6±0.1 磷酸钙二水合物 379.8±0.2 5.3±0.1 1.4±0.1 乳糖TM80 251.3±0.4 5.6±0.1 2.3±0.1 乳糖TM100 27.2±0.3 5.3±0.1 2.3±0.1 淀粉-1500TM 260±0.4 无流动性 - 微晶纤维素PH-102 1 00±0.4 流动性 - —————————————————————————— 倾倒密度 单位容积的流动时间 初始Sotax值 Sotax时间 /g· /s·100 /s·100 /s·100mL-1 mL-1 mL-1 mL-1 —————————————————————————— 0.43±0.1 1.14±0.1 0.86 5.4 0.93?.1 1.30?.1 0.99 5.2 0.59?.1 1.31 0.95 4.6 0.55?.1 1.28 0.72 12.0 0.66?.1 - 0.56 17.9 0.34?.1 - 0.43 24.5 棗棗棗棗棗棗棗棗棗棗棗棗棗 牋牋1.2　影响粉体流动性的重要因素 ????粉体流动性主要与重力、空气阻力、颗粒间相互 作用力相关，颗粒间相互作用力包括范德华力、 毛细管引力和静电力等。影响流动性的因素一般为 密度、粒径分布、粒子形态特征和颗粒间相互作用。 密度包括松密度（堆密度）、紧密度（振实密度）和 真密度。粉体含大量颗粒，一般用平均粒径表示颗 粒大小，但平均数据不能体现真实情况，故需要考虑 粒径分布。用不同的制粒和研磨方法得到的颗粒， 即使粒径相同，但因粒子形态和颗粒间相互作用不 同仍可使流动性不同。 ????1.2.1　紧密度　将盛满粉体的容器于一定高度竖 直下落，如此反复多次，将质量除以振实后体积得到 的密度，又称振实密度。若未知测量紧密度的条件， 则测量结果无比较意义，若条件已知，可用卡尔指数 比较粉体流动性。美国药典规定容器落下的高度为 14 mm，振动频率为300振·min-1，或3 mm，250振· min-1。进行处方设计前，常采用卡尔指数比较流动 性。卡尔