cbl-b与肾癌免疫治疗.pdf

国际泌尿系统杂志 2010年7月第 3O卷第4期 InternationalJournalofUrologyandNephrology，Jul2010，Vo1．30NO．4 · 综 述 · cbl—b与肾癌免疫治疗 史振铎 李学峰 综述 王跃闽 审校 【摘要】 肾癌细胞具有特殊的生物学特性，对放疗化疗均不敏感，免疫治疗成为肾癌治疗中较有 前景的方法，但仍存在缺乏TCR或 CD28共刺激信号，存在免疫耐受，无法有效激活 T淋巴细胞等问题，导致 肾癌免疫治疗有效率较低。研究发现cbl—b(CasitasBcelllymphoma—b)基因在肾癌免疫治疗方面发挥重 要的作用。沉默cbl—b可有效的提高机体抗肿瘤免疫，从而有望在肾癌免疫治疗中实现新突破。 【关键词】 肾肿瘤；免疫疗法 [中图分类号]R737．11 [文献标识码] A [文章编号]1001-4594(2010)04-0461-03 肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其发 淋巴细胞处于免疫耐受状态，而且肿瘤 的免疫耐受 病率 占全身恶性肿瘤的3％，居泌尿系统肿瘤的第 状态是在肿瘤局部微环境 中被快速诱导所致，该耐 二位。约有 20％ ～30％的肾癌患者就诊时已出现 受状态可被逆转。Griffiths等 J发现肾癌患者外周 不同程度的扩散或转移，有 20％ ～40％的术后患者 血Treg(调节性T细胞)明显高于正常人，而肿瘤浸 仍会出现远处转移。由于肾癌对放疗、化疗均不敏 润的淋巴细胞中Treg明显高于外周血。在 肾癌患 感，免疫治疗作为常规和主要的治疗手段，但有效率 者肿瘤引流淋巴结中可 以检测到针对肿瘤抗原的效 较低，仅为20％。研究发现沉默cbl—b基因可提高 应性T细胞与Treg同时存在，这群效应性T细胞处 机体 自身免疫 ，从而有效杀伤肾癌细胞，有望在肾癌 于免疫耐受状态，提示Treg抑制了效应性T细胞功 免疫治疗 中实现新突破。本文介绍了肾癌免疫治疗 能 。此外，研究还发现肿瘤局部常可检测到TGF 现状、cbl—b的结构与功能及 cbl—b在 肾癌免疫治 — B等抑制性细胞因子浓度升高。这些可在肿瘤组 疗中的作用，以期为临床肾癌治疗提供一定参考。 织局部形成抑制性的微环境，诱导肿瘤特异性效应 1 肾癌免疫治疗现状 T细胞耐受。Bai等 的研究证实肿瘤特异性淋 巴 肾癌是一种免疫原性极强 的肿瘤 ，肿瘤 中可 以 细胞在局部微环境中可被快速诱导至免疫耐受状 见到大量的肿瘤浸润淋 巴细胞，但这群细胞处于免 态，甚至可以出现在同时在同一机体内其他部位活 疫耐受。虽然肾癌组织中存在大量针对肿瘤抗原的 化而在肿瘤组织局部仍然处于耐受状态的不协调现 淋巴细胞，但这群淋巴细胞并不能发挥有效抗肿瘤 象。由此可见杀伤性淋巴细胞在肿瘤微环境中受各 作用。临床上 曾经尝试用各种方法来增加肿瘤细胞 种抑制性因素的作用导致了其免疫耐受状态。 特异性淋 巴细胞活性 ，通过将肿瘤浸润淋 巴细胞在 如何避免和逆转肿瘤杀伤细胞在肿瘤局部微环 体外培养，过继免疫治疗肿瘤 ，但多年来临床应用疗 境 中的免疫耐受状态，激活这群细胞的抗肿瘤活性 效欠佳。既往临床研究表明TIL(肿瘤浸润淋巴细 将成为抗肿瘤免疫是否有效的一个关键环节。现阶 胞)，是一种新型的抗肿瘤效应细胞，具有高效、特 段免疫治疗方法主要有细胞因子疗法、过继免疫疗 异、副作用小等优点。过继治疗与安慰剂对照组相 法、肿瘤疫苗、单克隆抗体治疗等，有效率较低，均不 比中位生存期未见延长… ，大剂量 IL一2+LAK疗 能有效解决这个问题 。值得关注的是近年来的研究 法治疗转移性肾癌并没能显示出比单独 IL一2更多 表明干预 cbl—b基因可能可以克服这些困难 。 的益处。TIL细胞体 内抗瘤作用并不优于 LAK细 2 cbl—b的结构与功能 胞 。因此淋巴细胞过继回输治疗逐渐在临床上销 cbl—b是 cbl家族中的一员，与 cbl有 79