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梅毒螺旋体耐药机制探究 　　摘要：目前梅毒的治疗上首选青霉素，且治疗梅毒非常有效，目前国内外尚无关于梅毒对青霉素耐药的报道。但由于青霉素存在药物过敏等问题，使青霉素使用受限。临床上常选用大环内酯类、四环素类和第三代头孢菌素作为替代治疗法。梅毒螺旋体对各类替代药物的耐药性与药物的抗菌机制及某些梅毒螺旋体株型的基因突变有关。 关键词：梅毒；大环内酯类；四环素类；头孢类；耐药机制 梅毒是由梅毒螺旋体（treponema pallidum，Tp）引起的一种慢性性传播疾病，可损害人体几乎所有脏器，还可明显增加感染艾滋病的危险性[1]。由于青霉素存在药物过敏等问题，使青霉素使用受限。目前常用于作为替代疗法的抗生素种类有大环内酯类、四环素类和第三代头孢菌素类。美国疾病控制中心（USCDC）2010年梅毒治疗指南[2]推荐使用多西环素、四环素、阿奇霉素、头孢曲松治疗对苄星青霉素过敏的非妊娠梅毒。目前这类药物的广泛耐药给梅毒患者的治疗带来了巨大挑战。 1青霉素疗法的局限性 19世纪 40年代ArnoId及Harris开始用青霉素治疗梅毒，开创了梅毒治疗的新时代，青霉素在治疗梅毒上疗效肯定，是各期梅毒治疗的首选药物。尽管青霉素治疗梅毒失败的报告并不罕见，但迄今为止尚无Tp对青霉素耐药的记录[3]。 1.1由于青霉素存在药物过敏等问题使青霉素使用受限。青霉素报告过敏的发生率在10%左右[4]。 1.2并且大剂量深部注射带来的不适症状会导致一定比例的患者不愿意接受注射治疗。如英国一项研究表明，10%的被调查者在被诊断为梅毒后拒绝注射治疗[5]。 1.3 另外，青霉素注射需要注射器械、判断皮试结果的医务人员和相应的急救药物，这些必要条件使青霉素治疗受到一定程度的限制。 1.4目前关于青霉素过敏患者的处理方法有两种：①使用其他替代药物，如多西环素或四环素，但这些药物疗效不稳定或较差，因疗程较长而依从性较差，且不能用于妊娠梅毒的治疗；②进行青霉素脱敏，尤其适用于妊娠梅毒。 2青霉素过敏的替代治疗药物的耐药现状 临床上常选用大环内酯类、四环素类和第三代头孢菌素作为替代治疗法。梅毒螺旋体对各类替代药物的耐药性与药物的抗菌机制及某些梅毒螺旋体株型的基因突变有关。 2.1大环内酯类 该类抗生素因结构中均具有大环内酯而得名，常用的包括红霉素、阿奇霉素和螺旋霉素等。大环类内酯抗生素抗菌机制是通过可逆结合细菌50S核糖体亚单位上的23S rRNA从而抑制细菌蛋白质的合成。而阿奇霉素与红霉素相比，具有药物半衰期较长及口服方便（2g/d，顿服）的优点，20世纪90年代初期被美国食品药品管理局批准用于临床[6]。2002～2003年首先在美国旧金山男男性接触者（men who have sex with men，MSM）中发现Tp对阿奇霉素耐药的报道[7]。之后在英国、加拿大等国也出现了Tp对阿奇霉素耐药的报道。 对大环内酯类抗生素耐药通常与通过突变或甲基化改变靶点位置（如23s rRNA第V区的肽基转移酶区域）有关[8]。在上海对38例一期梅毒患者的研究中发现，大环内酯类抗生素耐药率为100%，耐药菌株主要以14f为主，占总数的79%[9]。Roberts发现，抗生素包括大环内酯类抗生素的获得性耐药主要与水平基因的转运相关，转运主要靠质粒、噬菌体和转座子等转运因子来完成。Vester和Douthwaite通过分子生物学方法，证明了这类抗生素的耐药是由梅毒螺旋体的23S rRNA的转肽酶发生点突变、通道改变或甲基化所致，而梅毒螺旋体SSl4株恰恰存在23S rRNA基因的A2058位点碱基发生A-G的突变。 2.2四环素类抗生素 主要通过与核糖30A位S亚基的特异性结合，阻止氨基酚 tRNA进入 A位，抑制细菌蛋白质合成而发挥作用。目前常用的有四环素、多西环素和米诺环素等。美国CDC的性病防治指南仍推荐把四环素类作为治疗青霉素过敏的梅毒患者的首选替代疗法。 2.3第三代头孢菌素类 是β内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸（7-ACA）的衍生物，其作用机制主要是作用于细菌菌体内的转肽酶（青霉素结合蛋白）破坏细菌的细胞壁而杀菌。第三代头孢菌素类：常用的三代头孢包括头孢曲松、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢噻甲羧肟等。头孢曲松是不经肠道吸收的抗生素，肌内注射时生物利用度为100%，血药浓度高，半衰期约8h，对梅毒螺旋体有杀灭作用，故被美国CDC推荐用于对青霉素过敏的梅毒患者。Zapun等研究发现，细菌对青霉素的耐药机制包括：产生β-内酰胺酶，同源重组青霉素结合蛋白，改变孔蛋白的结构和数量，降低青霉素的渗透性等。所幸的是通过对梅毒螺旋体基因序列的研究发现其无典型的β-内酰胺酶且缺乏质粒、噬菌体和转位子，未出现对