生物仿制药,相似但不相同来得时vs长秀霖.pptVIP

由于生物制剂相对与传统化学药物而言分子量大，结构复杂，其生产过程也就更加复杂。在生物制品的生产过程中，大约需要经历250步工艺和大约2000项测试 生物制剂从批次数到质量测试、处理步骤、输入处理，各项相比化学制剂都有10倍以上的增加，因此生产过程中更容易出现变量，也不可控制和预测，生物仿制药厂家很难完全复制全套生产过程 而且蛋白质对生产条件非常敏感。由于蛋白质本身非常不稳定，在生产和存储过程中，蛋白质结构中非共价键的稳定性很容易被外力因素（如摇动、温度等）破坏；此外，加热、延长保存、有机溶剂、氧气、pH改变及其他多种因素都可引起蛋白质结构改变 由于蛋白质对生产条件非常敏感，生产过程中的任何细微变异都会影响药品的完整功能。一旦生产过程中出现变量，任何小的变异，如温度、细胞培养条件，甚至运输和储存的任何细微变化都可能会影响：生物制剂的效能，例如生物活性；选择性；药代动力学和免疫原性，甚至导致完全不同的生物产品 来自现实中的证据也提示我们，生物仿制品与原研生物药存在多方面差别。 如以欧洲重组人促红细胞生成素的质量规范为标准，对来自巴西、韩国、印度等13个国家的31种重组人促红细胞生成素的生物仿制品的外观、pH、重量摩尔渗透压浓度等指标进行分析检测，并进行放射免疫测定、体外活性测验及促红细胞生成素鉴别，结果发现：有2个样品因含内毒素（LAL＞2.5EU/ml）可能危及患者生命；15个样品由于聚合物含量＞4% 可影响药物的免疫原系；有11个样品小鼠体内功效＜90%。90%以上样品未达到欧洲法规规定的所有指标。 因此医生和患者不能把生物仿制品等同于和原研生物药疗效、安全性相同的药物使用，同时生物仿制药需要对药效和安全性更严格的监控. 由于考虑到安全问题，一般要求生物仿制药提供免疫原性数据，以免发生可能致命的免疫原性事件，长秀霖就因为无法提供免疫原性数据，在哥伦比亚上市申请被退回 接下来我会介绍免疫原性，这也是生物仿制药最重要的潜在危害。 免疫原性指的是人体在使用生物技术制剂后产生的抗体反应。 免疫原性是生物技术制剂特有的安全性问题，也生物制剂和生物仿制药最重要的安全问题。所有生物技术制剂都存在诱导抗体反应的潜能，但重要的是生物仿制药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预测，具有很高的隐蔽性，只能通过临床研究进行评估 生物制剂的免疫原性的潜在危害会引起药代动力学的改变，从而导致生物活性增强或降低，临床可能表现为剂量的变化；免疫原性也可能产生中和抗体，使生物制剂丧失生物活性，甚至抑制所有同类产品的疗效，对胰岛素而言可能临床表现为胰岛素抵抗；免疫原性还可导致严重的不良反应，如过敏反应、血清疾病等全身免疫反应，甚至致命的并发症，如之前提到的PRCA。 生物制剂治疗产生免疫性的机制主要有两个： 第一条途径是人体对外来蛋白质典型抗原反应，如经典的疫苗反应。第二种机制是通过打破免疫耐受和B细胞耐受诱导抗体，这种抗体通常直接攻击自身抗原。其诱导的免疫源性长期治疗后缓慢发生，治疗撤回后消退；打破免疫耐受和B细胞耐受的机制尚不清楚，可能由杂质或聚合物引起。在现实临床应用中，如果没有临床研究和长期监控，不可能预测免疫原性。 对于胰岛素而言，免疫原性的评估是其安全性的关键。 蛋白质的结构、翻译后修饰、杂质和制剂成分的选择都会影响胰岛素的免疫原性。而胰岛素用于大范围的人群中，可能会在某一人群或某一适应症中出现免疫原性问题，这可能表现为质量问题，也可能表现为临床问题。为了患者的安全，胰岛素生物仿制药的免疫原性必须仔细监控以避免出现长期治疗后药代动力学和药效动力学的改变，甚至更严重的免疫原性危害。 目前，免疫原性是卫生当局对重组胰岛素生物仿药审批的重点。欧洲和澳大利亚药品管理当局要求重组胰岛素生物仿制药提供12个月的免疫原性数据之后才能进行注册；世界卫生组织 针对重组胰岛素生物仿制药要求提供至少6个月的免疫原性评估；其他国家也出台了针对胰岛素生物仿制品的免疫原性评估要求。因此，针对生物制剂免疫原性这种特有的潜在危害，我们要有足够的认识，以避免给患者和我们带来不必要的麻烦。 由于生物仿制药不能完全复制原研生物制剂，并且可能存在免疫原性危害，国外权威监管法规对生物仿制药进行了特殊规定，承认其有别于传统仿制药，有其自身的特殊性。 EMEA指南对生物仿制药提出了特殊要求： 首先，要求生物仿制剂的制剂质量、安全性、有效性必需与原研生物制剂具有可比性，及无临床显著意义。同时指出，不能单纯根据与原研生物制剂可比的生物等效性批准生物类似物。而且，所有生物类似物都应该提供与原研生物制剂相似的安全性和有效性的非临床和临床数据。这样传统仿制药相比有巨大差异，因为传统仿制药无需负担药物研发的费用；无需经过昂贵的临床试验提供证明其安全性和有效性的数据。而生物类似物则需要如原研