新药统计分析的新问题及对策 孙瑞元 241001 安徽芜湖皖南医学院.ppt

毒性试验数据的统计分析问题 孙瑞元中国数学药理学会名誉理事长 中国临床药理学与治疗学杂志主编. 一 毒理研究的实验设计 1.实验分组 三个剂量,阴,(正常) 2.剂量估算 不同动物间等效量的估算 ---------------------------------------  成 家 猴猫 豚 大 小 人 犬 家兔 鼠 鼠 鼠 ---------------------------------------  g/Kg 1 2-3 3-5 5-7 7-9 9-11 --------------------------------------- 仅是初步估算,应增减一倍进行预实验 (1)人与动物抗癌药毒性相关性的比较 NCI(National Cancer Ins.)认为: 人MTD(M2)/小鼠LD10(M2)有良好相关性,0.1-1.0 1/10 LD10(M2)起始是安全的 Grieshaler 从7种抗癌药I期临床研究中,认为: 人MTD(M2)与狗的MTD(M2)有良好相关性,0.3-3.0 1/4-1/3狗MTD(M2)起始安全的  Collins 通过5种细胞毒研究, Van Hennik 通过4种铂类抗癌药研究,均认为: 人MTD(AUC)与小鼠LD10(AUC)相关性更好  (2)人与小鼠抗癌药毒性相关性的比较 药物 表面积剂量比 AUC 比 Doxorubicin 5.0 0.8细 Diaziquone 1.0 1.0胞 Amsacrine 0.8 1.3毒 Pentostatin 0.7 1.1 Indicine N-oxide 0.9 0.6 Cisplatine 2.2 1.3铂 Spiroplatine 1.7 0.6类 JM-40 4.0 1.1 Carboplatine 1.1 0.9 抗 PALA 2.8 3.3代 F-araAMP 0.03-0.1 0.1谢 dihydroazacytidine 1.2 0.3  3.毒效研究的剂量安排:  一般用 1:3:10 或1:2:4:8 直到最大浓度,最大用药容量. 或到有效量的30-50倍(待定)4.剂量对应: 主要与有效量呼应  (1)次要药效,一般药理,特殊药理  不小于主要药效的有效量. 否则失去意义 (2)局部毒性实验 均应有对照 局部刺激浓度不小于实用浓度,滴速. 剂量则按动物折算. 溶血凝集实验中间管不小于实用浓度. 致敏实验用PCA,ACA,不小于有效量(3)急性毒性实验 LD50 至少4组,可插入比例中项的剂量 注意最大容量,静注速度.  最大耐受量 5,50,500,5000mg/kg 注意死亡时间分布，死亡症状及原因 分析IV,IP,IG间LD50的关系 (4)长期毒性实验  毒性靶器官,最低有毒量,可逆性 小剂量 不小于有效量. 大剂量 应出现中毒或死亡 不大于摄食量的1/3 用急毒的最大耐受量或LD5剂量.  用有效量的30-50倍  中剂量 最好取大小剂量的比例中项 ( 中 = ? 大×小 ) 二 解毒或减毒研究1 要求 最佳减毒组合,比例,剂量2 药效/毒性 安全系数的综合评价3 兼症性复方 用多指标综合评分法分析4