G-四联体小分子配体研究进展.pdf

第43卷 第 5期 化 工 技 术 与 开 发 Vo1．43 No．5 2014年5月 TechnologyDevelopmentofChemicalIndustry Mav．2014 G四联体的小分子配体的研究进展 鲍伟伟 (温州大学，浙江 温州 310015) 摘 要：位于染色体末端(如端粒)以及内染色体区域做癌启动子区)的。四联体结构因：涉及癌变基因(c-myc、c— 、 K-ras~)的基因表达以及末端区域的结构稳定性，并且能够通过端粒酶来抑制端粒的延长 会缩短的端粒可以使癌细胞 无限增殖)，逐渐成为抗癌药物的靶点。作为G四联体的配体，自然界中分布广泛的药物因．具有多态性、结构复杂性以 及潜在的活性成为首选。本文综述自然药物作为D四联体的配体以及其优越的抗肿瘤活性。 关键词：G-四联体的配体；药物及其衍生物 中图分类号：TQ25 文献标识码：A 文章编号：1671-9905(2014)05-0043-05 DaviesIl于 1962年首次提 出G一四联体。G一四 G区域有望形成G一四联体，像端粒 [16]、免疫球蛋 白 联体是由富G序列在一定浓度的Na+、 条件下所 开关区域 [1、致癌基因启动子区域 1【剐以及核糖体 形成一种 DNA二级结构 2[-4]oG．四联体结构具有多 DNAIl。G．四联体与小分子配体结合时能够发挥重 态性，主要是因为链的数量、链的结构、链的取向以 要作用，如限制端粒酶的活性 2o【1，干扰端粒的活性， 及环的结构形态等存在着多样性。G．四联体的基本 影响端粒的维持 2[1-22]，进一步影响细胞的生长与增 单元是4个鸟嘌呤通过氢键围绕形成平面得到G． 殖 2【，甚至影响癌细胞的发生与发展。 四分体，其中的氢键包括Hoogsteen(N1一O6)(N2一N7) 本文综述了药物及其衍生物作为G一四联体的 和Watson．Crick，而G．四分体之间通过 兀一兀堆积得 配体以及显示其优越的抗肿瘤活性。 到G一四联体。G．四联体主要有平行结构和反平行 1蒽醌类化合物 结构，主要受到鸟嘌呤中的碱基和糖之间的syn和 anti这2种糖苷键的影响。EGavathiotis等对于平 蒽醌类化合物广泛存在于蓼科、豆科等众多 行的G一四联体带有anti糖苷键的阐述非常明白[5】。 的植物中。早期因其对肿瘤细胞具有毒性而作为 其中最影响拓扑结构的应当是一条链中带有对角 DNA嵌入剂。分子模拟研究表明蒽醌类化合物可 环、侧边环以及螺旋桨环等多种环形结构的G．四联 能可以通过嵌插模式与 G．四联体相互作用 】，Sun 体，因为这样形成的结构中存在着4种形态的沟槽， 等 [2于 1997首先提出G四联体的配体BSU-1051， 比如对角环和对角环所形成的简单环，但存在螺旋 且抑制端粒酶活性的50％的有效浓度(IC )为 桨环就会很复杂。 23 M。随后大量报道经取代反应得到蒽醌类衍生 在 20世纪80年代初期，只有生物物理学家对 物，其中包括 1，，1，5一，l，8．，2,6．，和2，7．等，其中的侧 其感兴趣，而到80年代末期时，位于端粒末端的富 链变化趋势是氨基到特：异性氨基酸官能团，并且考 G序列能够形成G．四联体结构的这个事实i6-71以及 察了侧链的大小和长度之间的关系以及活性 圳。 在 1991年时Zahlert剐与其同伴证实了经 稳定 G． 近年来，研究者发现经肽基取代的蒽醌类衍生 四联体结构具有限制端粒酶活性的功能后，G．四联 物对G．四联体表现出极为卓越的选择性。他们通 体就成为了抑制端粒酶的靶点 [9．加】。随着对G．四联 过加入疏水性残基苯丙氨酸到赖氨酸侧链的2,6或 体