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存在EML4-ALK 融合基因非小细胞肺癌患者的 临床和病理学特征 解放军307 医院 全军肿瘤中心肺部肿瘤内科 北京 100071 棘皮动物微管相关蛋白样 4 （EML4 ）编码蛋白N-末端部分融合至间变淋 巴瘤激酶(ALK)的细胞内酪氨酸激酶结构域，重排为EML4-ALK ，导致异常酪氨 酸激酶表达。2007 年 Soda 首次在非小细胞肺癌患者术后标本中检测到 EML4-ALK 重排融合。此后，美国、日本、韩国及中国香港均有报道，但在未 经选择的NSCLC 中，EML4-ALK 阳性检出率较低，约1.5-6.7%。为了提高该融 合基因的检出率，Shaw 等设定研究入组的患者必须具备两种或更多的下列特征： 女性、亚裔、无或仅少量吸烟史、腺癌。结果显示 141 例患者中 19 例（13%） 为 EML4-ALK 阳性，如果不吸烟或仅少量吸烟者/和不伴有 EGFR 突变者， EML4-ALK 阳性率分别高达22%和33%，这也是迄今报道EML4-ALK 检出率最 高人群。这项研究结果提示我们，EML4-ALK 筛选工作必须有所侧重，上述这 些EGFR-TKI 治疗优势而不敏感人群实质上蕴藏着新的分子事件，而在临床实践 中，亦可能就是未来ALK 靶向治疗的目标人群。 从既往研究和上述两篇文献结果看，EML4-ALK 融合基因阳性患者在东西 方人群或不同种族、国家间没有较大差异，临床病理特点相似，阳性几乎出现在 不吸烟或轻度吸烟、腺癌患者中。至于年龄和性别在单个中心研究中显示的差异 还需要在更多样本中验证。 目前EML4-ALK 研究现状和值得关注的是：1. 不同融合基因类型是否具 有不同的临床特征及治疗反应和预后： EML4-ALK 由第2 号染色体短臂插入引 起，迄今已发现多种变异类型。来自日本的Takahashi 等研究发现新的融合基因 类型，但由于例数较少，并未反映更多信息，所以我们非常期待随着今后检测人 群的更加广泛，能够明确不同的融合基因类型是否具有不同的临床特征及治疗反 应和预后。2.单中心回顾性研究：Takahashi 等的研究纳入了超过 300 例的患者 进行检测，是目前已报道的最大宗样本分析。但既往绝大部分为单中心、回顾性 1 研究。为了避免人种、地域及临床多种因素不平衡造成的偏倚，今后急需多中心、 大样本前瞻性研究。3.各家中心检测方法不一：正像所有的检测指标初始阶段一 样，我们须谨慎、客观分析由于各中心检测方法不同显示的结果差异，并从中优 化最佳检测技术，尽快实现标准化和普及，使之结果具有可比性。4. EML4-ALK 的预后价值还待确定：目前有关EML4-ALK 的研究工作尚刚起步，虽有结果显 示携带融合基因的患者预后较好，但大部分研究仅涉及融合基因与NSCLC 临床 病理分子特点的相关性分析；且已有的研究对预后的分析也会因样本量小，尤其 是融合基因阳性病例数少受到局限，加之早期病例随访时间短，晚期病例治疗多 样复杂直接影响预后，故EML4-ALK 对NSCLC 的预后影响还需更深入观察。 5. EML4-ALK 是单独抑或关联的分子事件 2007 年日本研究者在部分腺癌中发 现ALK 基因与EML4 基因融合所形成的染色体重排可以导致肺腺癌。那么我们 不解EML4-ALK 阳性是肺腺癌的起因还是结果？还有EGFR 和K-ras 野生型与 EML4-ALK 基因重组是同一分子事件的必然，还是不同分子事件的巧合？以上 问题还需在更广泛人群（包括不同种族、年龄、性别、病理类型和疾病的不同阶 段）中检测除EML4-ALK 以外更多的分子指标，以发现和揭示这些不同分子事 件的本质和彼此间的关联。 虽然现有研究显示非选择NSCLC 携带EML4-ALK 的阳性患者比例很低， 但由于其独特的临床特征和分子病理特点，我们称其为小概率大意义的分子事件 并不为过，其临床意义和研究启示在于：1、EML4-ALK 阳性患者的临床特征与 EGFR 突变者相似，但前者并不能从EGFR-TKI 靶向治疗中获益。故对拟行TKI 治疗的患者，可以首先检测KRAS 突变状态，排除阳性后对KRAS 阴性者进行 EGFR 突变检测；若EGFR 突变