人类线粒体DNA疾病.pptVIP

与mtDNA变异相关的疾病被称为线粒体病（mitochondriopathy）。 mtDNA变异与多种不同疾病包括AD、急性心肌梗死、双相精神障碍、拉贝氏遗传性视神经病、听力受损、PD、中风和Wolfram综合征（尿崩症，糖尿病，视神经萎缩和耳聋）相关联。 “线粒体病” Leber氏遗传性视神经病(Leber’s hereditary optic neuropathy,LHON) 1988年Wallace等在LHON家系中鉴定出mtDNA 11778 G→ A 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and strokelike spells, MELAS) 由位于mtDNA编码的tRNA 之一UUR基因上3243G→A引发 线粒体耳聋 mtDNA编码的12S rRNA基因上的T961C、C1494T和A1555G等被证实能够引发氨基糖苷类诱导性耳聋或非综合症耳聋。 A3243G也能够导致母系遗传糖尿病伴耳聋综合征 (MIDD)发生。 mtDNA多态性与复杂疾病 心血管相关代谢性疾病 阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD) 帕金森氏病(Parkinson’S disease，PD) 肿瘤 复杂性状疾病（complex diseases）为两个或两个以上遗传基因与环境因素共同作用而引起的疾病，也称多基因病（polygenic disease），包括先天畸形和人类常见病两大类。 易感基因（susceptibility gene）被用来描述复杂性状疾病发生的风险（可能性）；多个易感基因联合发挥共显性效应而决定着个体对疾病的遗传易感性。 根据相对风险贡献大小分为三大类： 1）少数对表型影响较大的主基因（major gene）； 2）数量较多而对表型影响小的微效基因（minor gene） 3）对主基因效应有微小促进或阻抑作用的修饰基因（modifiner gene）。 心血管相关代谢性疾病 2004年：糖尿病并发症的4大分子途径及其最终所致并发症的氧化应激学说，再次掀起了糖尿病与线粒体相关研究的热潮。 *Sloop KW, Michael MD, etc. Hepatic and glucagon-like peptide-1-mediated reversal of diabetes by glucagon receptor antisense oligonucleotide inhibitors. J Clin Invest. 2004;113(11):1571-81. 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD) AD是一种以进行性认知功能障碍和记忆损伤为主的神经退行性疾病。线粒体功能障碍在AD中占主导地位。 将AD病人及正常人的线粒体分别注入人SH-SY5Y细胞（ρ0细胞）形成转线粒体细胞(cybrids)，结果AD cybrids 细胞中ETC复合物IV的活性较正常对照下降52%。 AD是两种因素交互作用的结果：线粒体功能受损导致ROS产出上升，发生增强的氧化应激反应，而氧应激又加剧对mtDNA及线粒体功能的损伤。 帕金森氏病（Parkinson’S disease，PD） PD是常见的神经变性疾病，65岁以上的老年人患病率大约为1％，其病因尚未完全了解。 Walt等：对609例PD白人患者和340例正常对照者的比较发现10398G对PD具有保护效应。 Chen CM等：70岁以上的台湾人中具有9055G—10398A—13708G单体型的老人对PD具有显著易感性。 ? mtSNP 10398G使得电子传递链复合物Ⅰ中脱氢辅酶3(ND3)C末端苏氨酸→丙氨酸。 随着对mtDNA研究的不断拓展，发现早期所揭示的许多导致“线粒体病”的mtDNA突变实际上是某些特定单体型的特征遗传多态性*。这提示不同人群可能具有罹患特定疾病的不同风险。 *QP Kong etc. Updating the East Asian mtDNA Phylogeny:A Prerequisite for the Identification of Pathogenic Mutations. Human molecula