一、项目名称基因表观遗传标志物研究及其在乳腺癌诊断治.PDF

一、项目名称： 基因表观遗传标志物研究及其在乳腺癌诊断治疗中的应用 二、推荐意见： 项目组从表观遗传的角度对乳腺癌表达下调的抑癌基因和miRNA进行了大 量研究。首次证实表观调控乳腺癌转移的分子机制，为临床早期预测乳腺癌的转 移提供了新的思路；发现多个新的乳腺癌抑癌基因和miRNA, 为乳腺癌早期诊 断、药物疗效评判、早期治疗及预后判定提供了新的靶标；牵头建立中国西部乳 腺癌随访系统(20175乳腺癌）。在大数据和实验研究基础上，探索出临床乳腺 癌早期诊断及治疗的新策略，初步解决了乳腺癌个体化治疗方案的关键难题。研 究发现米非司酮可调控TNBC 中 miR153及KLF5，起到治疗乳腺癌的作用；发现 小分子化合物YD277激活内质网应激在体内外抑制TNBC；通过体液检测PCDH10、 ADAMTS9和PLCD1其甲基化状态在血浆中的诊断价值,具有无创、方便、花费小 等优点,将成为乳腺癌筛查的一个重要途径；发现了多个耐药关键因子,指导了临 床个体化化疗。 该项目研究论文被Nature review, Cancer cell, J Clin Invest, Gene development, Blood等SCI杂志正面引用1200次，其中31篇被引文献的影响 因子大于10，其中影响因子最高的被引文献为37.178。参编乳腺癌相关专著12 部；参加国内国际乳腺癌相关会议100次。以大会主席举办连续七届中法乳腺癌 高级学术论坛和乳腺癌重建学习班，吸引了北京301医院、上海复旦大学、肿瘤 医院和天津肿瘤医院等各大医院前来参观学习和交流，有力地促进了该成果在本 领域的传播和推广。 拟推荐该成果申报国家科学技术进步奖 二 等奖。 三、项目简介： 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤, 其预后与癌侵袭转移密切相关。申请团队 在重点国际合作、国际科技合作专项、科技部863 计划及自科面上 （10项）、 香港中文大学PI基金及地方重大专项等项目资助下,经过10余年的深入研究， 取得的原创性成果如下： （一）首次证实表观调控乳腺癌转移的分子机制，为临床早期预测乳腺癌的转移提 供了新的思路 研究发现乳腺癌转移抑制样因子BRMS1L在乳腺癌中低表达，其表达水平越 低则癌恶性程度越高，且更易发生远处转移。BRMS1L通过表观沉默FZD10表达 而抑制WNT3-FZD10-β-catenin通路的激活，实现抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭 能力。BRMS1L本身受到miR-106b 的靶向调控，乳腺癌恶性转化过程中不断上调 的miR-106b起“开关”作用，控制TGFβ的抑癌和促癌作用。BRMS1L及miR-106b 均可作为肿瘤预后判断的指标。 （二）发现多个新的乳腺癌抑癌基因和miRNA, 为乳腺癌早期诊断、药物疗效评 判、早期治疗及预后判定提供了新的靶标。 项目组通过诱导肿瘤细胞表观遗传学重编程，并用微距阵进行表达差异筛 选发现了多个在乳腺癌表达下调的基因，证实DACT1、DACT2、DKK2、DKK3、IRF8、 RASSF6、CMTM5、OPCML、WIF1、PLCD1、UCHL1、GADD45等能够抑制乳腺癌的生 长，这些基因的启动子甲基化改变可作为乳腺癌早期诊断的标志物，为乳腺癌早 期诊断和新的治疗提供了实验依据。单独及联合检测多个基因在乳腺癌癌组织、 血浆中的甲基化状态,具有无创、方便、花费小等优点。 筛选出多个直接或间接参与乳腺癌发生发展、与乳腺癌分期、预后和侵袭 转移相关的miRNAs（miR-142-5p，miR-130a-3p，miR-7-5p等）。证实多个miRNAs 可作为判定乳腺癌预后的独立指标。 （三）在大数据和实验研究基础上，探索出临床乳腺癌早期诊断及治疗的新策略， 初步解决了乳腺癌个体化治疗方案的关键难题。 创建了中国最大的乳腺癌随访数据库 （20000余例）和最大样本库 （20000 余份），解决了乳腺癌精准诊疗研究中大数据库和生物样本缺乏这一关键问题。 研究发现老药米非司酮可诱导miR153表达，起到治疗三阴性乳腺癌的作用；研 发出抑制三阴性乳腺癌的冬凌草甲素衍生物CYD-6-28，证明这个化合物通过诱 导死亡受体5表达从而在体内外发挥抗癌作用；研发出抑制三阴性乳腺癌的小分 子化合物YD277，发现其激活内质网应激在体内外抑制三阴性乳腺癌；发现血浆 中检测PCDH10、ADAMTS9和PLCD1的甲基化状态可成为乳腺癌筛查的一个重要途 径;发现了多个耐药关键因子,指导了乳腺癌临床个体化化疗。