DPP4与β细胞功能探讨PPT演示课件.pptVIP

这3张图分别为正常人胰岛、单纯性肥胖及2型糖尿病患者的胰岛中β细胞示意图。 我们看到单纯性肥胖患者由于胰岛素抵抗而导致代偿性的β细胞增加，而2型糖尿病患胰岛发生病理生理变化，β细胞明显减少并出现功能衰竭。 * 一项关于42例行胰腺切除术患者胰腺组织的横断面研究，患者分为4组：糖耐量正常(n=11)，糖耐量受损(n=11)，新诊断糖尿病(n=10)以及长期T2DM(n=10)。评估各组患者胰腺组织患者中β细胞的面积百分比，结果如图所示： 与糖耐量正常患者相比，糖耐量受损、新诊断糖尿病以及长期T2DM患者的β细胞面积百分比明显下降，差异均有统计学意义 且长期T2DM患者的β细胞面积百分比明显低于新诊断糖尿病患者，差异有统计学意义 可见，随着T2DM疾病进展，β细胞是在显著减少的。 * 左图是一项关于欧洲57例T2DM患者及52例非糖尿病受试者的尸检胰腺组织中β细胞量的研究结果。我们看到： 不论患者BMI如何，T2DM患者的胰腺β细胞量均显著低于非糖尿病受试者，差异均有统计学意义 而右图是一项关于欧洲50例T2DM患者和52例非糖尿病患者的尸检胰腺组织中α细胞量的研究结果：T2DM患者和非糖尿病受试者的胰腺α细胞量相当。 可见，相较非糖尿病者，T2DM患者的胰腺β细胞显著减少，而α细胞并无显著变化。 * * 这是大型研究UKPDS的β细胞功能及血糖长期结果，我们看到： 随治疗时间延长，二甲双胍组患者的β细胞功能逐渐下降，与饮食治疗组相似 而二甲双胍组患者的HbA1c随治疗时间延长在逐渐上升 可见，二甲双胍无法阻止β细胞功能下降。 这是一项关于人胰岛β细胞的体外试验，将人胰岛分别暴露于不同浓度的瑞格列奈、那格列奈、格列本脲，采用TUNEL法检测β细胞的凋亡情况，比较不同促泌剂对β细胞调亡的影响。结果如图所示： 低浓度瑞格列奈暴露4h、1d，β细胞的凋亡与对照组相比无显著差异，但暴露4d后，β细胞的凋亡明显高于对照组 高浓度瑞格列奈无论暴露多长时间，β细胞的凋亡均明显高于对照组 低浓度那格列奈暴露4h，β细胞的凋亡与对照组相比无显著差异，但暴露1d、4d后，β细胞的凋亡明显高于对照组 高浓度那格列奈无论暴露多长时间，β细胞的凋亡均明显高于对照组 格列本脲不论剂量高低或暴露多长时间，β细胞的凋亡均明显高于对照组 不论剂量高低，格列本脲暴露4h引起的β细胞凋亡均明显高于瑞格列奈和那格列奈 所以，促泌剂可能导致β细胞调亡，尤其是格列本脲。 * 这是韩国一项回顾性分析，纳入504例T2DM患者，患者起始C肽浓度0.6ng/ml，且至少做过2次C肽检查(检查时间间隔至少2年)。使用空腹C肽水平评估β细胞功能，研究T2DM患者长期(随访3年以上)β细胞功能的影响因素。 对经历8年空腹C肽水平随访检测的83例患者进行分析，结果显示： C肽水平下降25%及下降25%以上的患者，其磺脲类药物治疗时间分别为5.7、6.9年，均显著高于C肽水平未下降组(4.9年) 多变量分析显示，在校正糖尿病病程及C肽水平随访时间后，磺脲类药物的治疗时间是唯一与C肽水平下降显著独立相关的因素OR=1.230(95%Cl 1.007-1.052),P=0.042 可见，磺脲类药物治疗时间与β细胞功能障碍相关。 * 这是一项观察磺脲类药物对胰岛β细胞凋亡影响的研究，采用大鼠胰岛素瘤细胞INS-1作为胰岛β细胞模型，药物干预暴露后，采用TUNEL法检测INS-1细胞的凋亡情况，结果如图所示： 与阴性对照组相比，低浓度/高浓度的格列本脲/格列吡嗪暴露4h、1d、4d后，INS-1细胞的凋亡均显著增加，且暴露时间越长、浓度越高，INS-1细胞凋亡率越高 低浓度格列美脲暴露4h对细胞凋亡无明显影响，但暴露1d、4d后，INS-1细胞的凋亡显著增加 高浓度格列美脲无论暴露多长时间，INS-1细胞的凋亡均显著增加，且较低浓度格列美脲引起的INS-1细胞凋亡率高 所以，磺脲类药物可能促进胰岛β细胞的凋亡，且呈时间-剂量依赖性增加。 * 来自14名多器官捐赠者的胰腺，经酶消化及密度梯度液纯化后分离。分别在对照组、0.5 mM棕榈酸酯(脂毒性条件)、棕榈酸酯+10 nM GLP-1或棕榈酸酯+50μM 沙格列汀、棕榈酸酯+10 nM GLP-1+50μM 沙格列汀的条件下放置48h，进行胰腺的生存、功能、超微结构和分子研究。 结果显示： 与对照组相比，棕榈酸酯明显减少胰岛素颗粒体积密度，增加粗面内质网体积密度，而棕榈酸酯+GLP-1和/或沙格列汀后，可改善棕榈酸酯诱导的胰岛素颗粒体积密度减少和粗面内质网体积密度增加。 * 一项动物试验，研究沙格列汀、西格列汀对链脲佐菌素诱导的T2DM小鼠模型胰腺β细胞量的影响。 体重15g的小鼠在为期45天的研究中均接受高脂肪饮食。 小鼠分为6组，每组12只：