灭菌 验证和确认的要求.ppt

灭菌 – 验证和确认的要求 Mrs Robyn Isaacson 灭菌 – 概述 目标 讨论“无菌”的定义 简要地阐述灭菌的方法 以湿热灭菌为例，阐述灭菌过程/程序验证需要采用的方法 灭菌的日常监控及控制 对其它灭菌法特殊问题的综述性讨论 无菌产品 – 概述 有些药品必须是无菌的 注射剂、眼用制剂、灌洗液、血液透析 有二类无菌药品 最终灭菌产品（可在其最终容器中灭菌的产品） 不能最终灭菌且须以无菌制造工艺生产的产品 灭菌 – 概述 “无菌”的定义是什么? 没有微生物 实际上，无法证明绝对没有微生物的说法 将无菌定义为污染品的概率为百万分之一 (10-6) 这也就是无菌保证水平 Sterility Assurance Level (SAL) 微生物的杀灭遵循对数规则 “无菌”的定义 “无菌”的定义 “无菌”的定义 一个灭菌程序/过程必须赋予（产品）百万分之一的无菌保证水平 (10-6) 百万分之一（10-6）是无法测试的 灭菌过程将微生物降低至零，加上一个安全因子，使微生物再获得6个对数单位的下降值，这样就达到了所需的无菌保证水平 “无菌”的定义 举例 初始菌的污染水平(生物负荷)为100时，灭菌过程必须使活菌下降8个对数单位 这需要8个D值（如微生物的D为2 分钟，则8x2=16分钟），才能使微生物下降8个对数单位，无菌保证水平达到10-6) ( Z点 ) 灭菌 – 概述 常用的灭菌方法 湿热灭菌 干热灭菌 气体灭菌 (环氧乙烷-Ethylene oxide) 辐射灭菌 (伽马/Gamma 或电子流) 过滤 其它 – 紫外, 蒸汽和甲醛过氧化氢 湿热灭菌 饱和蒸汽 常用程序： 121℃ ，15 分钟 134 ℃，3 分钟 可采用其它较低温度和较长时间的程序（如115 ℃ 30分钟） 这些方法可用于： 水性注射剂，眼用制剂、灌洗液、血液透析剂和无菌制造工艺中采用的设备的灭菌 湿热灭菌 不适用于非水性/干粉类制剂的灭菌 它是灭菌的首选方法 干热灭菌 杀灭是一个氧化过程 需要高的温度和长的灭菌时间 典型的程序： 160℃，120 分钟 170℃，60 分钟 180℃，30 分钟 玻璃小瓶干热灭菌用的隧道灭菌器，可采用高得多的温度（ 300℃ ）和很短的时间 干热灭菌 用于： 玻璃器皿、无菌制造工艺中用的容器、非水性热稳定性粉未及液体（油类） 还可以用于玻璃器具的去热原 (?250℃) (热原 – 存在于某些细菌的细胞壁，进入人体后能导致发烧的物质) 环氧乙烷气体 二种均可：或是纯的，也可以是与其它惰性气体的混合物 需要水分/湿度 是一个复杂的过程 典型的程序 1-24小时 气体浓度；25-1200 mg/L 25-65℃； 相对湿度：30-85% 环氧乙烷灭菌 用于： 热稳定性差的容器 干粉的表面 通气要充分，降低毒性残留物 辐射灭菌 伽马射线由鈷60或铯137放射性核素产生，或 一电子发生器获得的加速电子 常见的剂量为25 kilograys (kGy)（千戈 ） 剂量取决于生物负荷 (不可预计的微生物的耐受性) 灭菌工艺须适当验证 用于： 干燥的药品 热稳定性差的容器 它可导致难以接受的变化 除菌过滤 将微生物从液体和气体中滤除 除菌过滤器的名义孔径：0.2 - 0.22μ 由乙酰乙酸乙酯或其它聚合材料组成 过滤材料应与被过滤液体有好的兼容性 用于大宗药液、气体及通气过滤器 验证概述 灭菌程序的选择必须考虑其对产品的适用性 最终灭菌是首选的方法 湿热灭菌（在灭菌柜内高压灭菌）是最常见的最终灭菌法 热力灭菌不应对产品带来不良影响 必须确立容器/密封件的完好性/可靠性 被灭菌品如是密封的，它应含水，或材料可排除空气并让蒸汽穿透 (湿热)灭菌 验证方案 湿热灭菌的要求 其它灭菌法要求相似 每个灭菌程序的验证方案应包括以下细节 产品类型、容器/密封系统灭菌的目标，所需的无菌保证水平 对时间、温度、压力、装载方式的详细说明 对所有设备及辅助系统的类型、型号、能力和运行范围的详细说明 验证方案 湿热灭菌-续： 所有设备的性能，如压力表、阀门、报警系统、计时器、汽流速度/压力、冷却水流速、程序控制系统功能、门密封圈及空气阻断系统、及过滤器 监控设备和工艺性能的方法，以及实验室测试方法 负责所有灭菌阶段并最终评估的人员 (应有经验、受过必要的培训并授予应有的权力) 验证-校准 应由有资质的实验室采用适当的方法进行试验，试验应有相应记录 所有仪器必须校准，例如 温度记录仪和温度探头 热电偶 夹套及腔室的压力探头 计时器 冷却水监控用的电导仪 水/蒸汽的流量计 采用冷却水时的水位指示仪 温度计，包括热电偶用的，腔室监控及实验室监控用的参照温度计 验证-校准 应对指示剂进行校验应对物理及化学指示剂进行测试，以证明它们对温度和