药物基因组.PPTVIP

胆红素葡糖醛酸二酯的结构: 人类的葡萄糖醛酸基转移酶它是一个超基因家族，根据核苷酸序列的相似性分为四类：UGTl、UGT2、UGT3和UGT8。其中最重要的是UGTl（酚和胆红素代谢）和UGT2（类固醇代谢）家族。 UGTlA家族的成员由位于2q37的一个跨度大于500kb的复杂基因簇所编码。 基因突变与UGT酶活性 药物转运体按其转运的方向不同大致可分为两类：一类转运体可转运底物进入细胞,增加细胞内底物浓度,如有机阴离子多肽转运体( organic anion2transporting polypep tide,OATP) 、有机阳离子转运体( organic cation transporter, OCT) 、寡肽转运体(oligopep tide transporter, PEPT)等。 （二）基因多态性与药物转运1.药物转运体系 另一类是依赖ATP分解释放的能量,将底物逆向泵出细胞,降低底物在细胞内的浓度, 如乳腺癌耐药蛋白( breast cancer resistance protein,BCRP) 、肺耐药蛋白( lung resistance protein,LRP) 、多药抗性相关蛋白(multidrug resistance protein,MDR) 、P2糖蛋白( P2glycoprotein, P2gp)等。 （1）P-糖蛋白的结构与功能 P -糖蛋白(P-lycoprotein，P-gp)是一种腺苷三磷酸酶(ATP酶)，是能量依赖的膜结合蛋白，属于三磷酸腺苷结合盒(ABC)转运子。其编码基因为MDR。 P-gp由1280 个氨基酸组成，由一条单链表达，相对分子量为170 ku, 故又名P-170 。 2.多药耐药蛋白基因1与P-糖蛋白 P-gp属于ABC(ATP-binding cassett)家族的成员,系一种能量依赖性的药物转运泵,能将多种进入细胞的药物泵出细胞外,降低细胞内药物的浓度,减轻药物对细胞的毒性。 同时, P-gp 还可促使药物在细胞内的再分布,集聚于与药物作用不相关的细胞器内,进一步降低作用靶点的药物浓度,导致耐药。 目前已报道MDR1基因有50多种单核苷酸多态性，其中26号外显子的C3435T多态性与药物应答关系密切。种突变纯合子的 个体在给予单口服剂量的地高辛后，其血药浓度要比正常者高4倍，在持续给药后地高辛的峰浓度也同样升高。另外exon12 C1236T、exon21 G2677T／A的单核苷酸多态性对免疫抑制剂环孢素（CsA）药动学有影响。 （2）MDR1基因多态性 中英联合实验室 药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子，研究较多的是蛋白质受体。 （三）基因多态性与药物效应靶分子 （一）肿瘤化疗 1. 5-氟尿嘧啶（5-FU）与二氢嘧啶脱氢酶（DPD） 二、基因分型指导临床用药 5-FU的作用原理 二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是5-FU分解代谢的限速酶，其活性的高低将影响5-FU的代谢速度，进而影响到氟化嘧啶类化疗药物的疗效和毒性反应。 随着对DPYD研究的深入，目前已发现40余种突变位点并对部分位点的发生频率进行了研究。 最常见的无活性突变体是IVS14+1G→A突变（DPYD*2A）（发生于第14号外显子和内含子接合处的恒定剪接位点 GT位，使GT突变为AT，在形成mRNA过程中跳过第14号外显子，使DPD mRNA丢失长度为165 by的片段，导致DPD 氨基酸序列中缺少581-635位的55个氨基酸，生成截短的 DPD）。 TMP合酶 N5, N10-甲烯FH4 FH2 FH2还原酶 FH4 NADP+ NADPH+H+ 胸苷合成酶TYMS遗传多态性与5-FU应答 变异性相关。 2.5-氟尿嘧啶（5-FU）与胸苷合成酶 5′-UTR串联重复序列不同数目 增强子区存在28bp串联重复序列多态性，根据VNTRS，分为含有重复2次的为2R、重复3次的为3R。更多重复次数等位基因(4R,5R,9R)出现频率很少。因此,常见的三种基因型为3R/3R、2R/3R、2R/2R。3R/3R比2R/2R个体肿瘤组织内TYMS表达增强。 3R等位基因第二次重复序列第12个核苷酸等处存在G→C SNP，因而2R、 3R分别存在2G、2C和3G、3C等位基因型。该突变破坏转录因子上游刺激因子1（USF1）结合位点而影响TS表达。 3’-UTR 6bp缺失与在体外降低了的TSmRNA稳定性相关，与在体内瘤内较低TS表达相关，可能会提高癌症患风险。 中英联合实验室 1.ACE抑制剂与RAAS相关基因多态性 （二）心血管疾病用药 （1）血管紧张素原基因多态性 AGT基因多态性 AG