小糪碱对二型糖尿病降糖作用的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 小糪碱对二型糖尿病降糖作用的研究进展 夏豫 徐春华 颜培兵 王萌（陕西省西安市临潼区临潼疗养院第二疗养区710600） 　　【关键词】小糪碱 ；二型糖尿病 ；抗糖 ；血管内皮细胞作用【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-9753（2016）9-0153-02小糪碱又名黄连素，是由毛崀科植物黄连的干燥根状茎中提取的一种异喹啉生物碱，早期发现其对多种革兰氏阳性及阴性菌、真菌和结核杆菌均有显著地一直或杀灭作用，因此作为抗生素广泛应用于临床。后因长期在临床中又发现其有明显低血糖反应，又开辟了小糪碱作为降血糖药物的临床新用途研究，现对近年对小糪碱降糖作用的研究进行综述。 　　一、 对二型糖尿病降糖作用二型糖尿病（T2DM）是由于胰岛素绝对或相对不足而引起的慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合征。糖尿病除了胰岛素水平及其敏感性和血糖异常外，还常常伴有血脂代谢的异常。大量的动物实验表明小糪碱除了正常小鼠、四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠、链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠、db/db 自发性糖尿病小鼠、胰岛素抵抗大鼠、糖耐量受损大鼠的空腹血糖和餐后血糖外，还可以改善糖耐量，提高胰岛素的敏感性，改善血脂代谢（1-2）。临床研究也证实小糪碱对二型糖尿病的显著治疗作用。Yin 等（3）应用小糪碱治疗新诊断的及血糖控制差的2 型糖尿病患者，3 个月后小糪碱组除明显降低了HbA1c、FBG、PBG、PBG、Fins、HOMA-IR 外， 血浆TG、TC和LDL-C 水平也明显降低，提示小糪碱除了能纠正血胰岛素异常和血糖异常外，还可纠正脂代谢异常；且除34.5% 的患者有一过性胃肠道不良反应外，均未见肝、肾、损害。Zhang 等（4）应用小糪碱治疗T2DM 伴血脂异常患者，3 个月后观察到了相似的结果；并且应用高胰岛素正常，血糖钳夹试验发现小糪碱治疗提高了外周组织葡糖糖的利用率，提示其提高了胰岛素的敏感性；除4.3% 的患者有轻、中度的便秘外，未见其他不良反应。以上研究均提示小糪碱由于其显著的降糖调脂作用及安全性，已成为糖尿病治疗的非常有开发前景的药物。 　　二、抗糖尿病作用机制Zhou 等（6）等研究发现小糪碱可通过提高超氧化物岐化酶（SOD）活性及降低脂质过氧化活性而保护糖尿病高脂血症大鼠的胰岛素beta; 细胞，提高胰岛素表达而发挥抗糖尿病的作用。Lu 等(7)实验发现小糪碱可提高血浆和胰腺中胰岛素的水平和胰腺中beta; 细胞的数目，进而提高血浆和肠管中胰升血糖素样肽1（GLP-1）水平有关。Kong 等（8）发现胰岛素受体（InsR）是小糪碱提高胰岛素敏感性的作用靶点。小糪碱提高了培养的肝细胞和骨骼肌细胞中InsR 的表达，且胰岛素依赖的InsR 启动因子有关。Yi 等（9）实验发现小糪碱在明显改善FFA 诱导3T3-L1 脂肪细胞胰岛素抵抗（IR）的同时，降低了Ikkbeta;Ser(181) 和IRS-1 ser(307) 的磷酸化和NF-кbeta;P65 蛋白的核移位，但是对葡糖糖转运体4（Glu T4）未见明显作用，提示小糪碱可能通过Ikkbeta; 改善IR。Li 等（10）发现小糪碱可抑制线粒体呼吸链复合酶I 进而激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）而改善IR。另外，抑制线粒体糖氧化，刺激糖酵解也是小糪碱降血糖机制之一。 　　三、调节脂肪代谢机制研究发现调节肝脏中过氧化物酶体增值物激活受体（PPARs）的表达可能是小糪碱调节脂代谢作用的主要机制。PPARs 是依赖配体激活的核受体超家庭成员之一，能引起脂肪细胞分化、脂质代谢等一系列生理活动。Zhou 等（11）发现小糪碱明显改善了糖尿病高脂血症模型大鼠血液和肝脏中糖脂代谢水平，其机制与小糪碱提高了糖尿病鼠肝脏中PPARs a/delta; 的表达，降低了PPARr 的表达有关。 　　陈三妹等（12）研究发现，小糪碱可能通过抑制OX-LDL 的产生，下调巨噬细胞PPAR7 和CD36 的表达，进而减少巨噬细胞对OXLDL的摄取，调节脂肪代谢，预防糖尿病性动脉粥样硬化的发生。 　　四、对血管内皮细胞的作用血管内皮细胞（VEC）是覆盖在血管内表面高度分化的单层细胞，其产生和分泌的生物活性物质对维持血管张力、调节血压、抗血栓形成等有重要作用。糖尿病和糖尿病前期患者长期代谢紊乱，高血糖、高FFA 血症、IR、氧化应激及慢性炎症等多种因素相互影响，VEC 功能受损逐渐加重，最终导致严重的大血管和微血管并发症（13）。 　　小糪碱对VEC 的作用及机制研究相对较少，目前的研究主要集中在小糪碱对VEC 的NO 通路的作用及机制方面。Wang 等（14）实验发现小糪碱可显著改善糖尿病大鼠受损的主动脉内皮细胞依赖性的血管舒张功能，其机制与小糪碱明显提高糖尿病大鼠内皮型NO 合