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为什么会有不同的晶型？ 药物的晶型可影响质量、疗效和安全性 FDA新药申请：固态多晶型制药指南明确指出——药物的多晶型往往有不同的理化特性，包括熔点，化学反应性，表观溶解度，溶解速率，光学和力学性能，蒸汽压和密度等。这些都直接影响到原料药和药品的生产制造过程，以及药品的稳定性，溶解度和生物利用度。因此，多晶型可影响药品的质量，安全性和疗效 FDA, ANDAS: Pharmaceutical Solid Polymorphism ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism ：Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties, including melting point, chemical reactivity, apparent solubility, dissolution rate, optical and mechanical properties, vapor pressure, and density. These properties can have a direct effect on the ability to process and/or manufacture the drug substance and the drug product, as well as on drug product stability, dissolution, and bioavailability. Thus, polymorphism can affect the quality, safety, and efficacy of the drug product * 晶型对药物质量的影响 温度和湿度变化 冰屋 饮用水 成分： 水（hydrone，H2O) 相同成分不同晶型可为截然不同的物质 相同成分不同晶型为截然不同的物质 石墨 钻石 一种物质可以多种不同固体形态存在 立普妥为晶体型阿托伐他汀钙 化学名称：[R-（R’，R’）]-2-（4-氟苯基）-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙盐（2：1）三水合物 分子式：(C33H34FN2O5)2Ca.3H2O; 分子量： 1209.42 结晶型阿托伐他汀钙(立普妥?) 无定型阿托伐他汀钙 立普妥晶型专利是?在美国拥有的多项专利之一 序号 专利号 专利过期时间 专利涉及主要内容 1 US4681893 2009年9月24日 中间体专利 US4681893*PED 2010年3月24日 2 US5273995 2010年12月28日 化合物专利 5273995*PED 2011年6月28日 3 US5686104 2014年11月11日 组合物专利 5686104*PED 2015年5月11日 4 US5969156 2016年7月8日 晶型专利 5969156*PED 2017年1月8日 5 US6126971 2013年1月19日 组合物专利 6126971*PED 2013年7月19日 FDA橙皮书专利列表 PED 解释：1997 年FDA 现代化法案（FDAMA）中包含了儿童用药的独占权法规（The Pediatric Exclusivity Provision），规定给予从事儿童用药研究的厂家六个月的市场独占权作为奖励，其间不允许仿制，其各种用途都得到保护，包括成人使用的用途 中国发明与专利2011,10:44-9 阿托伐他汀在中国也拥有晶型专利 辉瑞公司在中国为阿托伐他汀化合物的晶型申请了专利 中国新药杂志2011,20(15):1372-6 阿托伐他汀申请专利类型及机构分类 甲磺酸伊马替尼 商品名 生产厂家 晶型 CML适应症 GIST适应症 格列卫 瑞士诺华 β √ √ 昕维 江苏豪森 α √ × 格尼可 正大天晴 α √ × 晶型的差异导致稳定性的差异 总杂质含量百分比% Division of Dockets Management Noembe 7,2005 Page 2 α晶型吸水作用 α晶型脱水作用 β晶型的吸水性明显比α晶型更低 质量变化（%）-干燥 目标相对湿度(%) 40 30 20 0 50 10 0 20 40 60 80 100 β晶型吸水作用 β晶型脱水作用 β晶型 吸水性强的产