丙型肝炎动物感染模型研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 丙型肝炎动物感染模型研究进展 陈琛（福建省福州市第四医院检验科 福建福州 350007） 【摘要】 丙型肝炎现已成为导致肝癌和肝硬化的重要原因，对丙肝的治疗与研究刻不容缓，稳定而可靠的动物感染模型将有助于治疗丙肝的研究。而针对丙肝病毒感染的治疗研究工作，也一直受阻于缺少一种有关这种疾病的小型动物模型，其原因可能是灵长类动物具有选择易感染性的特点。当前针对此项的研究主要集中在如何使丙肝病毒进入动物体内，并进行繁殖与传播，尤其是对丙肝病毒的感染机理进行研究。其中有关黑猩猩、小鼠、大鼠的丙肝病毒感染研究取得了一些进展。但由于此项研究难度大，目前尚无突破性进展。 【关键词】丙型肝炎 动物感染 模型 研究进展 【中图分类号】R39 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）13-0345-02 1 小鼠模型 当前用于丙肝病毒研究的小型动物一般是移植了人类肝细胞的小鼠[1]，近几年对此项研究的重点转移到了探究丙肝病毒感染机理与丙肝的病因。最早对丙肝病毒进行小鼠感染模型研究的是Mercer[1]，他将人类的肝细胞移植到小鼠身上，然后再让小鼠感染丙肝病毒。但是此类小鼠的死亡率偏高。 另一类小鼠模型是将具有免疫缺陷的转基因小鼠作为研究对象，实验中观察到如果将大量的人类肝细胞移植到小鼠体内，人类肝细胞将大量繁殖（最多可以占小鼠肝脏的95%），进而使得小鼠易被丙肝病毒感染。这个小鼠模型的好处是可以通过给小鼠服用药物来防止肝细胞的变异，从而提高小鼠的存活率。 Dorner则利用基因工程技术研究了丙肝病毒在小鼠体内的入侵与免疫过程。试验中，经过转基因的小鼠会感染丙肝病毒。该研究也证实了只有人类特有的CD81与闭合蛋白才能使丙肝病毒感染小鼠肝细胞，这也为后来的研究提供了重要的依据。这个小鼠模型也被用来研究被动免疫过程，具有一定的参考价值。 虽然近几年对小鼠感染模型的研究没有取得突破性进展，但这些研究也揭示了小鼠体内的丙肝病毒中和反应、丙肝病毒与受体的相互作用、先天性宿主反应???，为后续的研究提供了参考。 2 大鼠模型 虽然人们对具有免疫缺陷的小鼠进行肝细胞移植成功让小鼠感染了丙肝病毒，但正由于此类可感染丙肝病毒的小鼠必须要是免疫缺陷的，这也限制了人们对丙肝免疫反应的研究。为了避免这个缺陷，Ouyang利用具有免疫活性的大鼠展开了研究，并且此类大鼠不会排斥人类的肝细胞。Ouyang将人类肝细胞注入幼年大鼠（15-17天）的腹膜腔中，通过胎儿免疫大鼠获取了特异性免疫耐受功能。之后再把人类肝细胞移植到这些大鼠产下的幼鼠体内，这样，人类的肝细胞在大鼠体内可以正常生长，不会受到排斥。在幼鼠的肝细胞和血清中可以检测到人类蛋白，肝细胞中检测到人类的mRNA，从而表面幼鼠体内含有人类肝细胞，且幼鼠体内可以合成人类肝细胞。此项研究对如何使大鼠感染丙肝病毒提供了重要的参考，其思路可以借鉴，并且也取得了较好的成果。 大鼠模型具有一定的局限性，如可移植的人类肝细胞数量较少，感染周期较短。然而，在大鼠模型的研究中可以反复检测血液和组织，在研究病毒入侵、复制和免疫方面具有一定优势。 3 黑猩猩模型 人们对黑猩猩模型的研究已经有一段时间了，早期的研究可以频繁收集肝组织细胞，并分析丙肝病毒的特异性反应[2]，这样快速检测的特点在人类身上是无法实现的。研究中人们在黑猩猩体内检测到了强烈的丙肝病毒特异性CD4+和CD8+T细胞免疫反应，并且也检测到了宿主免疫反应，其中基因表达的变化已经在感染丙肝病毒的黑猩猩体内检测到。以上的研究表明，当感染丙肝病毒后，会对体内的大量基因产生影响，包括那些具有特异性免疫反应的基因。 至今为止，黑猩猩仍然是唯一可以在接受疫苗后感染丙肝病毒的动物。接受疫苗可以限制抗原和病毒，而且检测丙肝病毒必须要有相应的抗体，所以在研究中就需要将一定量的丙肝疫苗注入研究对象体内。黑猩猩在打疫苗后仍可以感染丙肝病毒，这对研究丙肝感染机理是有帮助的。 4 总结 稳定的动物感染模型在丙肝治疗的基础研究与临床研究中都是很重要的。但目前此项研究并没有获得突破性进展，尤其是在小型动物方面，唯一可以较为真实模拟人类感染丙肝病毒的黑猩猩由于研究成本较高，限制了某些方面的研究。所以当前的研究热点转向小型动物模型，其中小鼠与大鼠模型的研究已经取得了一些进展。研究者通过转基因与肝细胞移植来培育可以模拟人类感染丙肝病毒的小鼠与大