帕金森病治疗策略和进展-宣武2011-9.ppt

FIRST-STEP设计的不足：未能达到CDS 1. 每日3次服药，间隔5小时。 2. LCE t1/2 =2.5h 3. 餐中服用 尽管如此 1. LCE组剂末13.9%， LC组 20.0%，P=0.099 2. LCE组异动7.4% LC组 5.3%， P=0.3 STRIDE-PD 该研究的目的是应用复方左旋多巴（左旋多巴+卡比多巴，LC）加上恩他卡朋（LCE）与LC组对比，探讨其运动并发症的发生时间与频率。 为时134周、747名PD患者、随机双盲对照研究， 服药方法为每天4次，每次间隔3.5个小时。 1. 终点设计—异动症 在帕金森病早期，最常见的异动症形式是剂峰异动症。 原因--剂峰血药浓度超出了治疗窗水平。该研究两组患者的左旋多巴剂量滴定的方式是完全一样的。但LCE组增加了恩他卡朋，相当于LCE组左旋多巴剂量比LC组多了25%的剂量。 分层分析提示，在试验开始时服用激动剂的患者LCE组比LC组更易产生异动症。能否说明合用激动剂加重了异动症发生的风险？从左旋多巴等效剂量看，LCE组左旋多巴等效剂量为524.1mg/d，LC组为432.6mg/d。LCE组的疗效好于LC组也说明了这一点。 剂峰异动症与左旋多巴剂量密切相关，剂量越大越易出现异动症。该研究设计时没有能将两组的等效剂量控制在同一水准， 可能是研究未能达到研究的预期结果的原因。 脉冲样多巴胺能刺激理论能很好地解释剂末现象的发生，并对剂末现象的治疗有很好的指导意义。从该研究的次要终点事件看，LCE组比LC组有减少剂末现象发生的倾向。 使用方法 恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服LD时服用，每次均为200mg，每天不应超过8片 Scan Interval (mo) % Change from Baseline -30 -20 -10 0 10 0 10 20 30 40 50 Levodopa Pramipexole Ropinirole Levodopa CALM-PD CIT REAL PET 激动剂治疗后壳核?-CIT and F-Dopa 摄取的改变 Marek K. JAMA 2002; 287: 1653-1661Whone AL. Ann Neurol 2003 ;54 (1) :93 -101. DR激动剂的副作用 近期副作用----与LD相似 恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。 近期副作用的处理 胃肠道----吗丁啉 直立性低血压----米多君，缓慢改变体位 精神症状----抗精神病药 DR激动剂罕见的副作用 红斑性肢痛症，肺和腹膜后 纤维化，雷诺样现象，主要 见于麦角类激动剂 DR激动剂的副作用—睡眠发作 近来在pramioexole和ropinirole治疗的PD病人中出现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至LD均可诱发睡眠发作。 睡眠发作的机制 尚不清楚，可能为PD患者睡 眠障碍的一部分，与老龄、 药物的镇静作用等有关。 DR激动剂用药方法 多数医生选择从小剂量开始 逐渐确定到适宜剂量，以避 免各种近期副作用。 举例说明：溴隐亭与泰舒达之间的换算率为1:6 （文献直接证据） 溴隐亭与培高利特之间的换算率为10:1（文献直接证据） 泰舒达与培高利特的换算率为60：1 （等价换算） 溴隐亭 泰舒达 培高利特／普拉克索 罗匹尼罗 Thobois S. Proposed dose equivalence for rapid switch between dopamine receptor agonists in Parkinson’s disease: a review of the literature. Clin Ther.2006 Jan;28(1):1-12 COMT-I的特点和药动学 托卡朋 恩托卡朋 抑制COMT活性 80-90% 50-75 增加LD清除半衰期 50% 50% 增加LD曲线下面积 75% 75% LD峰浓度 下降 下降 达LD峰浓度时间 不变 不变 COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平，与单用LD相比，大脑获得更为持续的受体刺激。 减少左旋多巴在外周的代谢 合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺 中枢 外周 BBB