胃癌组织中CD97及其细胞配体CD55的表达和临床病理学意义研究.pdf

浙江大学博士学位研究生论文 研 究 背 景 进入21世纪，恶性肿瘤仍然是极大危害人类生命健康的严重疾病。根据Parkin [1] 等的报告，2000年全球新发肿瘤病例1010万，死亡620万，肿瘤现患者2240万 。 我国每年死于癌症的病例数约130万，估计发病数约160万，死因构成比为17.94%， 仅次于呼吸系统疾病，居第二位。胃癌为一种高发、高度恶性、预后不良的恶性 肿瘤，长期以来包括手术切除及其他综合性治疗措施的应用，并没有给患者带来 满意的生存率。胃癌死亡率仍居肿瘤死亡之首，其在肿瘤中的死因构成比为 [2] 23.24% 。 肿瘤的发生发展是一个多阶段、多步骤、涉及到多基因的病理过程，其确切 的发病机理至今尚不清楚。1972年美国Bioshop 实验室首次从ROUS肉瘤病毒中分 3 离鉴定了Src 癌基因，证实它是编码60 ×10 左右的蛋白p60src ，具有酪氨酸蛋白 激酶活性，从此揭开了癌基因的研究序幕，至今已发现了100多种癌基因。随着 对癌基因、抑癌基因、端粒酶、细胞周期及细胞凋亡等肿瘤分子生物学的研究进 展，使得人们对恶性肿瘤的复杂性有了更为准确和全面的认识：恶性肿瘤是名符 其实的分子病或基因病，它不是一种疾病，而是多达上百种的、各自不同的一类 [3] [4] 疾病 。Hanahan等 将肿瘤的发生发展归结为六大事件，即阻止细胞增殖的信号 失灵、促进细胞分化的信号失灵、细胞获得持续增殖的能力、逃避凋亡机制、具 有侵袭能力及诱导血管生成。 胃癌本身的生物学过程归根结底也是基因变化产生的。诸多癌基因表达和肿 瘤标志物的发现，为医学家提出新的希望和研究热点，有望在分子水平认识胃癌的发病 机理，干扰癌基因的表达，阻断其恶性生物学行为,达到治愈肿瘤的目的。因此基因水 平的诊断和治疗将成为胃癌诊断治疗取得突破的新希望。与胃癌相关的基因研究 表明：c-myc、K-ras 、E-cadherin、beta-catenin 、p53 （野生型）等能够引起胃黏 膜上皮细胞异常分化和无限制增殖导致胃癌形成和发展[5,6,7] 。胃癌转移的分子机 制至少涉及以下几个方面：肿瘤血管生成、肿瘤细胞迁移、黏附特性的改变、基 质金属蛋白酶破坏基底膜和抑制基质金属蛋白酶的活性失调等[8] 。其中黏附分子 在胃癌发生发展，浸润和转移中的作用日益引起重视。如CD44V6变异体表达增高， 1 浙江大学博士学位研究生论文 [9] 胃癌的转移潜能升高 。层粘连素（Laminin ，LN ）也是与胃癌有密切关系的细 胞外基质受体，运用LN-R的抗体和蛋白激酶C的抑制剂，可阻断胃癌的转移[10] 。 CD97是第五次国际白细胞分化抗原会议上新命名的黏附分子，属表皮生长因子二 类七次跨膜受体(The epidermal growth factor-seven transmembrane ,EGF-TM7)家 族成员之一。EGF-TM7 家族成员包括 CD97,EMR1 ，EMR2 ，EMR3 ，EMR4 和 ETL 分子,共同的结构特征是细胞外功能区 N 末端均带有数个表皮生长因子样 [11,12] （EGF ）功能区，通过延伸的茎区（Stalk）与七次跨膜分子（TM7 ）偶联 。 1995年Hamann[13]在基因表达克隆中证实人类CD97分子是分泌素受体超家族七次 跨膜受体分子基因进化过程中外显子滑动产生的新基因。由于编码CD97分子外 显子选择性剪切 CD97 分子有 3 个同分异构体，这些同分异构体的细胞外功能区 有不同数目的