任务三 氢化可的松的生产工艺.pptVIP

任务三 氢化可的松生产技术;第一部分 概述; 主要药理作用：能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，主要用于肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关部分炎），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。 副作用：对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。;全合成需要30多步化学反应，无工业化生产价值。目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和β－谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。 60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C－17边链微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、 β－谷甾醇作原料的比例已上升。;;;如C－3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有Δ5双键的转位。 C－21上有活泼氢，可通过卤代之后再转化为羟基； 利用Δ16双键存在，开经过环氧化反应转为C－17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C－17位羟基刚好为α－构型。 最关键一步是C－11 β－羟基的引入。 由于C－11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C－11位引入α羟基，而后者引入β羟基。;犁头霉菌;薯芋皂素的制备;穿地龙;第三部分 生产工艺原理及其过程;;（2）氧化开环 氧化开环指Δ20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是铬酸。;在酸性质子的作用下，C－20酮发生烯醇化，当其回复为酮时，则发生1,4消除。;配料比：薯芋皂素：冰醋酸：醋酐：重铬酸钠：环已烷：乙醇 重量比 1 　：2.7 ： 1.25：0.81 ：8 :2.25 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，抽真空，加热至125℃时开压缩空气，在罐内压力为3.9~4.9×105Pa，温度为195~200 ℃，，反应50min，反应毕，冷却，加冰醋酸，用冰盐水冷却至5 ℃以下，投入预先配置的氧化剂，反应罐内温度急剧上升，在60~70 ℃保温反应20min，加热到90~95 ℃, 先常压蒸馏再减压回收醋酸到一定体积，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得到双烯醇酮醋酸酯。;　　　氧化反应是放热反应，反应物料需冷却到5 ℃以下；投入氧化剂后，罐内温度可上升到90-100 ℃，如继续升温会出现溢料。注意控制温度。 　　在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和双烯醇酮醋酸酯，可用皂化－萃取法回收套用。;酸酐;二、16α－17α－环氧黄体酮的制备;;（2）Oppenauer 氧化;①烷氧基的交换;环已酮羰基上的氧原子的未共享电子对进入铝原子的空轨道，而羰基碳原子则作为阴氢的受体，接受甾体C－3上阴氢离子进攻；整个反应在空间上形成一个六元环的过渡态。 随着电子的转移，C－3上的氧原子与铝原子断键，氢原子带着一对成键电子对以阴氢的形式转移到环已酮，C－3就形成酮基。;C－3位上的酮基与C－4位上的活泼氢烯醇化，二个双键形成共扼体系，当回复为酮基时，氢加在共扼体系的未端C－6位上，使双键转位到C－4和C－5之间。; 将双烯醇酮醋酸酯和甲醇投入反应罐，通氮气，搅拌下，滴加20%的NaOH液，温度不超过30℃,加毕，降温到22±2℃, 逐渐加入H2O2，控制温度30℃以下，加毕，保温反应8h，抽样测定H2O2含量在0.5%以下。环氧物熔点在184℃以上，即为反应终点。 静置析出中间体，熔点184～190℃。 用焦亚硫酸中和反应液到pH7～8，加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为止，加入环已酮，再蒸馏带水到流出液澄清。 加入预先配制好的异丙醇铝，加热回流1.5h，冷却到100℃以下，加入NaOH液，水蒸气蒸馏带出环已酮，趁热滤出粗品，热水洗涤滤饼到洗液呈中性。 干燥滤饼，乙醇精制，甩滤，滤饼粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点207～210℃,收率75%。;N2;1)H2O2为强氧化剂，极易放出氧气引起爆炸。反应温度不能超过30℃, 否则易分解。 2)环氧化反应的终点是以测定反应液中H2O2的含量和环氧物的熔点为依据。 3)环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度的大小。 4)Oppenauer氧