Keap1-ARE抗氧化通路与肝脏疾病.pdfVIP

第 24卷 第 2期 -—卜-j 癌变 ■变 宾变 瞄■囵 PKC—Nrf2／Keap1一ARE抗氧化通路 与肝脏疾病 胡 勇／张爱华 f贵阳医学院毒理学教研室，贵州 贵阳 550004) 【摘要 】氧化应激与肝脏疾病的发生发展密切相关。PKC—Nrf2／Keapl—ARE抗氧化通路是机体内最重要的抗氧化应激系统之 一 ， 它在抵御氧化应激和维持机体内的氧化还原平衡 中起重要作用。本文综合介绍TPKC—Nrf2／Keapl—ARE抗氧化通路的基本结 构、功能和激活机制，及其与肝脏疾病的关系。 【关键词】PKC；Nrf2；Keapl：氧化应激：肝脏疾病 中图分类号：Q593．1 文献标识码 ：A 文章编号：1004—616X(2012)02—0151—04 doi：10．3969／j．issn．1004—616x．2012．02．017 Nrf2fNF—E2一relatedfactor2)属于亮氨酸拉链家族，是调节 凋亡、炎症反应和氧化应激反应等起重要作用 ’5-61o 抗氧化应激反应的重要转录因子。生理状态下它与胞浆蛋白伴 Nrf2是调节抗氧化应激反应 的重要核转录因子 ，它属于 侣分子Keap1(Kelch—likeECH—associatedprotein1)结合使活性处 CNC(capncollar)转录因子家族成员，是其中活力最强的转录调 于相对抑制状态；氧化应激作用下，Nrf2与Keap1解耦联后转移 节因子 。Nrf2分子大小在66～68kD之间，含有6个不同的功能 入核 ，与抗氧化反应元件 (antioxidantresponseelement，ARE)结 区 ，分别为Nehl～Neh6。Nehl中有一个亮氨酸拉链结构 合 ，启动ARE调控的Ⅱ相解毒酶及抗氧化酶基 因的表达，增加 bZIP，能与小Ma曙 白形成异二聚体，是Nrf2识别抗氧化反应元 细胞对氧化应激的抗性。研究表明，蛋白激酶C(proteinkinase 件ARE的重要前提 。N端的Neh2包含DLG序列和ETGE序列 ， C，PKC)在Nrf2／Keap1一ARE抗氧化系统信号调节机制中起重要 它是Nrf2的活性区，可与胞浆蛋 白伴侣分子Keapl的Kelch／DGR 作用 。氧化应激与肝脏疾病的发生发展密切相关 。本文拟对 结合，通过蛋白酶介导Nrf2降解来对Nrf2活性进行负性调节； PKC—Nrf2／Keap1一ARE抗氧化通路的基本结构、功能和激活机 Neh2上的ETGE序列在这一过程中有重要作用 ，ETGE缺失或突 制 ，及其与肝脏疾病的关系作一简要概述。 变会解除Nrf2一Keapl的相互作用 。C端的Neh3结构域与Nrf2的 转录活性密切相关 。Nehl与Neh2之 间为2个激活区Neh4和 1 PKC—Nrf2／Keapl—ARE的基本结构与功能 Neh5，他们可与共激活因子CREB结合蛋 白CBP[cyclicAMP— PKC属于丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶家族，分子质量为80～90 responseelememb；bindingprotein(CREB)bindingprotein]结合 ， kD，它包括12种同工酶，根据分子结构可将其分为 ：①经典型 促使CBP协同参与对Nrf2目标基因转录活性的激活 。Neh6可能 PKC(cPKC)，包括PKC 、pI、pII和 ，依赖于磷脂、二 与Nrf2的降解有关 脂酰甘油 (DAG)、磷脂酰丝氨酸和Ca2激活 ；②新型PKC Keapl是分子质量为69kD的蛋 白伴侣分子 ，位于染色体 (nPKC)，包括PKC8、￡、 和 0，依赖于DAG和磷脂激活， 19p13．2，它在