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生物电子等排法在药物设计中的应用 熊远珍 李少华 谢宝刚 江西医学院 330006 前言 众所周知 元素周期表中的同族元素最外层的电子数相等 它们的理 化性质亦相似 1919 年Langmuir 把这种关系扩大到分子和离子 首先用术语 电子 等排 描述具有相同原子数和价电子的类似性 如芳香化合物苯和噻吩的 许多性质相似 在此基础上 Hinsberg 提出了 环等价 概念 用来描 述 CH CH 和 S 的互换 以便区别它们的结构 吡啶和苯结构的相 似性 构成了另一对环相等物 CH 和 N 其后 Huckel 将此概念扩 大到其他化合物 认为CH3 CH2 和CH分别与F,O,N 相当 彼此可 以互换 Grimm 又提出了氢化物置换规律 进一步扩大了电子等排概念 因此 可以说 凡具有相似的物理和化学性质 又能产生相似生物活性的基团或 分子都称为 生物电子等排体 传统的生物电子等排可分为经典的生物电子等排体和非经典的生物 电子等排体两大类 其区别主要在于 前者的取代基团的形状 大小和外 层电子构型大致相同 在组成基团的原子数 价键 不饱和程度以及芳香 性等方面极其相似 后者取代基的原子数可以不同 也不遵循经典的生物 电子等排体的主体和电性的规则 形状和大小的变化也较大 由于保留了 pKa 值 静电势能 最高占有分子轨道 HOMOs 以及最低空缺分子轨 道 LEMOs 等性质 因此 这类电子等排体仍具有生物活 生物电子等 排 为药物设计提供了一条颇为有实用价值的研究途径 并已取得不少成效 以下就各个系统药物加以说明 一 中枢神经系统药物 用 — CH2 CH2 替代氯丙嗪 1 杂环中的 S 得到了有价值 的抗忧郁药丙米嗪 2 和阿米替林 3 在此基础上 七元环中的— CH — 2 再分别用 O S NH 替代 开发了许多抗精神病药 其中 的多塞平 4 已用于临床 [ 1, 2 另外 异丙嗪的电子等排物 5 氯丙嗪的电子等排物 6 它们的镇静 和锥体外系的作用都减弱很多 [3,4] 1 S Cl N X CH CH CH N(CH ) 2 2 2 3 2 5 X=CH 6 X=N 盐酸纳洛酮 7 为阿片受体拮抗剂 将其 6-位羰基以它的电子等排体置 换 得到纳洛腙 8 [5] N 7 R=O 8 R=NNH 2 HO O R 二 外周神经系统药物 二价电子等排体 O S NH 和 CH2 的互换 已 开发了不少药物 如抗组胺H 受体拮抗剂苯海拉明 9 起初用 NH 1 替代醚氧原子而生成 10 后又将 10 中的