第27章 肾上腺皮质激素药.ppt

* * 肾上腺皮质激素类药Adrenocorticosteroids 肾上腺皮质激素 皮质激素是由肾上腺皮质细胞所合成分泌的激素的总称，具有甾体母核结构 一般临床上主要是指糖皮质激素 肾上腺皮质结构及功能 球状带——盐皮质激素（醛固酮、去氧皮质酮） 束状带——糖皮质激素（氢化可的松） 网状带——性激素 皮质激素分泌的昼夜规律 CRH：促肾上腺皮质激素释放激素 ACTH：促肾上腺皮质激素 Cortisol：氢化可的松 长反馈 短反馈 垂体前叶 下丘脑正中隆起 下丘脑l腺垂体l 肾上腺皮质轴 糖皮质激素Glucocorticosteroids 肾上腺皮质激素基本结构：甾核 C3的酮基； C4-5的双键； C20的羰基； C21的羟基。 糖皮质激素化学结构与构效关系 C17上有-OH，C11上有= O或-OH；C11有酮基者为前体药，经肝转化后才有效应；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。 C9引入-F，C6引入-CH3或-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 （曲安奈德） （肤轻松） 倍氯米松 beclomethasone 根据半衰期长短不同可以分四类： 药代动力学特点 口服或注射均有效，皮肤也可吸收。 80%与皮质激素转运球蛋白（CBG）结合，10%与白蛋白结合 口服作用可维持8-12小时。肝、肾功能↓时、 CBG ↓ ，游离↑，易致不良反应 经肝代谢、经肾排泄 可的松和泼尼松需在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙后才能发挥作用。 与酶诱导剂合用时需加大GCS用量 严重肝病时如何选药？ mRNA 翻译 介质蛋白 GCS作用机制示意图 GCS 生理作用 加速?糖原异生， 外周组织对Glu的摄取和利用→血糖? 糖代谢 蛋白质代谢 脂肪代谢 水盐代谢 糖皮质激素 核酸代谢 加速?糖原异生， 外周组织对Glu的摄取和利用→血糖? 糖皮质激素对血糖水平的影响 糖元储备? ?糖元异生：酶活性?；酶量? 肝脏 脂肪酸? 血糖? 氨基酸? 脂肪 肌肉 葡萄糖利用? 胰岛素敏感性? 脂肪分解? 糖的利用? 胰岛素敏感性? 蛋白质分解? 蛋白质合成? – – 生理作用 ?皮肤、肌肉、骨骼、淋巴结蛋白质分解， ?合成，影响生长发育、伤口愈合 糖代谢 蛋白质代谢 脂肪代谢 水盐代谢 糖皮质激素 加速?糖原异生， 外周组织对Glu的摄取和利用→血糖? 长期大量可致钙吸收? 排泄?，导致低钙、低磷、脱钙，骨质疏松 长期?分解，?合成，血中游离脂肪酸? ，胆固醇含量?， 脂肪重新分布 核酸代谢 药理作用（超生理剂量） 抗炎作用 免疫抑制与抗过敏作用 抗休克与抗毒素作用 对血液与造血系统的作用 其他作用：对心血管、CNS、消化、骨骼系统及生长发育的影响 三抗 抗炎作用 非特异性，作用强。 早期： ?渗出，缓解症状，改善全身状况 后期： ?毛细血管和成纤维细胞增生， ? 肉芽组织的形成，防止粘连和瘢痕 形成，减轻后遗症 注意： ?炎症体征的同时，也?机体防御功能 抗炎的机理 抑制炎症细胞功能： ?白细胞和巨噬细胞的渗出和游走； ?炎症相关细胞因子(TNE)表达及生物效应； ?粘附分子及某些趋化因子的表达? ?炎症细胞向炎症部位的游走和聚集； ?炎症细胞的凋亡。 抑制炎症介质合成和释放： ?磷酯酶A2 ， ? PG、白三烯类炎性介质合成 ?环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达，?NO、 PGE2等相关介质的产生 抑制炎症效应： 稳定溶酶体膜—?水解酶释放—?细胞和组织损伤 ?血管对儿茶酚的敏感性—?张力， ?通透性； ? NOS活性，NO生成? 抗免疫作用 作用于免疫过程中多个环节 小剂量抑制细胞免疫； 大剂量干扰体液免疫。 特点 ?巨噬细胞处理、吞噬抗原； ?淋巴母细胞的增殖和分裂； ? B细胞转化为浆细胞； 破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外，血液中淋巴细胞? Cell-mediated immune response Antibody-mediated immune resp. From: 处理 处理 生成抗体 反应 反应 致敏 抗休克作用 感染中毒性休克是炎症的一种全身性表现，实质是微循环障碍 机理： ① 稳定溶酶体膜， ?蛋白水解酶释放， ?心肌抑制因子形成 ② ?心肌收缩力 　 ?血管对某些缩血管物质的敏感性，解除血管痉挛，改善微循环 ③ ?机体对细菌内毒素的耐受力， ?内毒素对机体的损害 但不能中和毒素，对外毒素无防御作用 　 对血液与造血系统的作用 ↑红细胞、中性粒细胞、血小板 ↓淋巴细胞，单核细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞（从外周血向淋巴组织的重分布） ↑纤维蛋白原浓度， ↓