7第六章 逆合成分析法与合成路线设计.docVIP

第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计 20世纪60年代，Corey在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计及逻辑推理方法。创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。 6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念 逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，再将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料相同结构为止。其整个过程可表示如下 对于结构复杂的化合物，可能有多个前体及多个前体的前体，因此产生多条逆合成路线(图6-1) 图6-1 多路线逆合成分析示意图 图中A、B、C可以是目标分子的一级前体或另外的目标结构，E、F、G等为二级前体，其余类推。 1．合成子 根据Corey的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。例如 在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因为(d)可以修饰为C6H5COC-HCOOCH3，(e)可以修饰为。识别这些有效合成子是特别重要的，因其与分子骨架的形成有直接关系。而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。 亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键，碳-杂原子键及环状结构等，从而建立起分子骨架。例如： 若把上述反应中的亲电、亲核体提出来，上述反应便简化为： 再把上述式子反向，我们便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。在这类合成子中，带负电的称为给予合成子(donor synthon)，简称为d合成子；带正电的称为接受合成子(acceptor synthon)，即a合成子。与合成子相应的化合物或能起合成子作用的化合物称为等价试剂。依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。 如果官能团本身的碳原子C1具有活性，则该试剂为a1或1合成子a2或a3或 d1 KCN -C(N CH3NO2 d2 CH3COOEt -COOEt a0 (PMe2 Me2PCl -PMe2 a1 Me2CO a2 a3 表6-2 a和d合成子转换 a1(d1 （加成） d2(a2 （取代） 构建分子骨架除了亲电体和亲核体相互作用之外，还有自由基反应和协同反应，它们生成的产物可依据各自的反应拆开成相应的自由基合成子（r-合成子）和电中性非自由基合成子（e-合成子）。 表6-3 (和e合成子 e 2．合成子产生的基本方法[3] 上式中的双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头含义不同。 常用的逆合成转变法是切断法(disconnection缩写dis)。它是将目标分子简化最基本的方法。切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的可行性来决定。一个合理的切断应以相应地合成反应为依据，否则，这种切断就不是有效切断。逆合成分析法涉及如下基本知识。 表6-4逆合成切断 变换类型 目标分子 合成子 试剂和反应条件 一基团切断 （异裂） 逆-Grignard变换 二基团切断 （异裂） 逆羟醛缩合变换 二基团切断 （均裂） 电环化切断 逆-Diels-Alder变换 逆臭氧解变换 重排 逆Beckmann变换 Connections(连接)， Rarrangement（重排） 变换类型 目标分子 试剂和条件 官能团互变 （FGI） 官能团引入 （FGA） 官能团除去 （FGR） FGI (functional group intercovertion）, FGA (functional group addition) FGR (functional group remove) 第一种切断得到的原料来源方便，故称为较优路线。 对于叔醇的切断转变： 显然，disb的逆合成路线比disa短，原料也比较容易得到，其相应的合成路线为： 6.1.2 逆合成分析法[4] 将目标分子通过一系列逆合成操作使得简化，把简化与合成这两个相逆过程放在一起讨论，可能会有利于直接理解简化的依据，这对进行分子拆分的初学者是有益的。 1.逆合成分析法的一般策略 1)在不同部位将分子切断 对分子切断部位的选择是否合适，