临床试验缺失值审查要点考量.PDFVIP

臨床試驗缺失值審查要點 考量 吳雅琪 1 一般而言，臨床試驗 收集資料都會要求資料的完整性，盡可能不要有缺失值。但實 際上，有很多情況下無法達到此要求。例如受試者 死亡或是拒絕繼續參與試驗 ，其理由 如治療無效導致提早退出試驗或由於治癒而未再參與訪視、或因為藥物不良反應致無法 繼續或因受試者搬遷無法再追蹤等。其中有些原因可能與藥物有關，但有些原因則與藥 物是完全無關的。然而如果不探討缺失資料產生的原因與選擇適當的處理來方式，可能 會造成母體參數估計上的偏差 (bias) 。 針對臨床試驗缺失值的問題，相關的法規指引有 1998 年ICH-E9臨床試驗統計指導 原則 (Statistical Principles for Clinical Trials) 。歐盟 先於 1999 年公布缺失值的審查要點 (Points to consider on missing data) ，2010 年發佈確認性臨床試驗中缺失值的 處理準則 (Guideline on missing data in confirmatory clinical trials) 。美國FDA雖然尚未發布正式的指 引，但已請 美國國家科學院探討缺失值處理相關議題，亦於 2010 年出版 The prevention and treatment of missing data in clinical trial 一書。這些相關的 指導原則，可作為新藥研究 的重要 參考資料 。 臨床試驗因主要以 ITT( intent to treat)群體來分析 ，所以較易有缺失值的問題 。若 遇缺失值不處理 ，則違背了 ITT原則 (ITT principle) 。所謂ITT原則是指不論受試者實際 接受的是何種治療、不論受試者的順從性及有無依計畫書執行 ，皆應列入分析 ，且依隨 機分派時的組別來分析。因此在療效確認性試驗，ITT通常定義為所有接受隨機分派者 ， 主要目的為維持隨機分派最重要的特質：即各組間所有可測量、或不可測量的變項會具 可比性 (comparability) 。 在第三期療效確認性試驗以 ITT 為主要分析群體，為不違反 ITT原則，通常要求對缺 失值進行插補 。目前文獻中已有許多方法用於處理缺失值 ，但是尚無哪 一種方法被認為 是適用於所有情況的黃金標準 (gold standards) 。以下介紹幾種常見的缺失值處理方式並 探討其優缺點： 第一種是 完整資料分析法 (complete case analysis)或是可觀察群體分析 (available case analysis) ，前者是將包含缺失值的受試者資料完全排除 ；後者是當分析時涉及到該 缺失值 ，該受試者將不列入分析 。這兩種方法的優點是簡單且不須插補資料，但缺點是 1 新藥科技組 RegMed 2013 Vol. 30 1 會因為任意排除受試者，而破壞各組間的可比性 ，導致評估偏差。此外，僅採用完整資 料去進行統計分析，對試驗結果的解釋易產生其他的問題 ，如 ：因資料不完整，導致分 析中可用的有效病例數量減少，從而降低了試驗的檢定力 (power) ，也就是說缺失值越 多，統計檢定力越低。另外，不完整的資料有可能是一些極端值，如治療無效導致提早 停止使用試驗藥物或由於治癒而未再訪視。少掉這部分缺失的資訊會導致變異性被低 估，反而使得療效差異之信賴區間錯誤地變窄， 而導致評估偏差。而且，少掉這部分病 患後之病人群體，有時已無法代表整個目標病人群 (targeted patient population) 。因此 ， 我們通常不會將完整資料 分析法或可觀察群體分析 法作為療效確認 性試驗的主要分析 方法，而是將此兩種方法視為敏感度分析 ，以探討缺失值對主要統計分析結果之影響。 第二種是單一數值插補法 (Simple imputation method) ，包括以最終觀察值 (LOCF; last observation carried forward) 、基礎值(BOCF; baseline observation carried fo