第五章 四环类抗生素生产.pptVIP

(3) 影响晶体大小的其它条件 对滤液质量、结晶的温度，搅拌转速和结晶时间等条件都必须加以考察选择最佳条件。 结晶温度控制在10℃左右，温度升高会影响收率。搅拌转速90-120r／min为宜，太高会造成粒子过细，分离困难。结晶基本完成一般需要2小时 结晶与尿素复盐精制 第二节 半合成四环素类抗生素  四环素类抗生素进行结构修饰目的是： 一方面是增加其在酸性、碱性条件下的稳定性； 另一方面是解决这类抗生素的耐药性问题。 半合成四环素抗菌活性、稳定性、体内吸收等方面均优于天然四环素。 1.改造方法：6-去氧（ 稳定性） ；6-去甲基（无用） 5α-羟基可保留（稳定性、降低毒性） 四环素 土霉素 C6位羟基是结构中不稳定的因素之一，它的存在使药物的脂溶性降低，影响体内吸收。而除去C6羟基，不仅不影响其抗菌活性，而且提高了脂溶性，增加了稳定性，得到了多西环素(doxycycline)；其稳定性、抗菌活性与药代动力学性质都得到了改善。 由土霉素经6α-位上脱氧而得到 C6甲基对活性无影响，去掉6-甲基得到去甲氧四环素(sancycline)，在去氧四环素的7位引入二甲氨基得到米诺环素(minocycline)，又名二甲胺四环素，抗菌谱与四环素相近，在四环素类抗生素中抗菌作用最强，具有高效、长效作用。 四环素类药物的主要问题是耐药性，耐药机理主要有外排机理与核糖体保护。 解决耐药性的问题一直没有突破，直到20世纪90年代才发现一些新的化合物。如在米诺环素的9位上连有二甲基甘氨酰氨基的甘氨酰环素 ，与四环素之间没有交叉耐药性。 替加环素 本章作业 1.四环素发酵时采用的是什么菌种？它能形成那些产物？培养基中添加溴化钠的作用是什么？在四环素发酵中人为控制其生物合成向生成四环素方向进行的原理是什么？ 2.四环素提取时依据的是它的什么性质？在提取过程中可形成哪些副产物？怎么避免其形成？ 3.四环素发酵液酸化的目的是什么？应注意哪些问题？ 4.了解四环素类抗生素的生产状况。 预 习 1.红霉素生产菌的孢子形态特征与其生产能力间的关系有何规律？ 2.根据红霉素的结构及合成过程，分析它的前体物质是什么？ 3.红霉素有怎样不同与一般化合物的物理特性？如何根据它的溶解性如何对其进行提取纯化。 4. 链霉素发酵时一般采用几级种子几级发酵？为什么？种子级数是由什么确定的？ 5.链霉素发酵的最适碳源是什么？如何避免代谢阻遏现象的发生？ 6.链霉素一般怎么提取？了解其提取工艺。 * * 有强力霉素（又称多西环素，脱氧土霉素,doxycycline）、米诺环素（又称二甲胺四环素，minocy- cline）。它们的抗菌谱与第一代品种类似，而抗菌活性提高了4-8倍，但它们与四环素存在交叉耐药性，因而使用受到很大的限制。美国Lederle公司对四环素耐药机理进行深入研究后发现，其母核9位被引入一个被烷基取代的甘氨酰胺基团后可以抑制细菌对四环素耐药的基因，从而杀死耐药菌。这一类衍生物被称为第三代四环素，英文名统称为“glycylcycline”，中文名称为甘氨四环素或甘氨酰胺四环素。 * * 第五章 四环类抗生素生产工艺 四环素 土霉素 金霉素 结构上都含有四并苯母核 第一节 四环类抗生素 一、概述 应 用 这类抗生素具有宽广的抗菌谱，能抑制很多革兰氏阳性及阴性细菌，某些立克次氏体，较大的病毒和一部分原虫。 本类抗菌药物首先跨过菌体外膜，进入菌体，随后与核蛋白体30S结合，抑制肽酰tRNA携带有关氨基酸进入核蛋白体A位，从而抑制细菌蛋白质合成，抑制细菌的生长。 氨基苷类 氨基苷类 氨基苷类 四环素类 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类 ︱ 抑制细菌蛋白质合成︱ 四环类抗生素在国内外的市场现状及应用情况： 第一代（包括土霉素、四环素、金霉素）基本只作为饲料添加剂和深加工； 第二代（多西环素、米诺环素、美他环素）在临床有较多的应用； 第三代（甘氨米诺环素、丁甘米诺环素）研究前景较为乐观。 近年来人们陆续发现了四环素一些令人感兴趣的新用途；其中包括：① 可治疗淋病、梅毒等性病；② 治疗痤疮与酒糟鼻；③ 治疗霍乱。 国内主要四环素生产企业： ① 宁夏启元药业有限公司：盐酸四环素年产4000吨，是全球最大的四环素生产企业，已占据世界需求70%的市场份额，盐酸四环素通过了美国FDA认证。 ②华北制药集团有限责任公司：年产四环素和盐酸四环素1080吨。 ③ 四川制药股份有限公司 ④利君集团