人附睾蛋白he4认知的前世今生.pdfVIP

人附睾蛋白（HE4 ）认知的前世今生 人附睾蛋白4 （HE4）是一种新型的卵巢肿瘤标志物。临床对HE4 的认 知历经了一段曲折的过程，今天小编就和大家分享HE4 从发现到临床 应用的这段精彩故事。 了解HE4 的前世之身 HE4 中文名叫人附睾蛋白4，最早在人附睾远端的上皮细胞中发现。由两个核心 结构组成：约25KDa 的天然N 端糖基化蛋白和两个乳清酸性蛋白核心区域（WAP， 由4 个二硫键核心区域和8 个半胱氨酸残基组成）。 HE4 的编码基因有多个同源兄弟，同样编码WAP 核心蛋白。SLPI 和Elafin 蛋白 技 就是其中研究最好的两个蛋白。这两个蛋白都具有蛋白酶抑制作用和抗炎性，与 宿主抵御细菌感染有关。基于 “兄弟类似”基础，最开始人们认定它们的兄弟蛋 科 白HE4 具有抗炎抗菌效果，又因为在人附睾上皮细胞中发现，推测HE4 可能是与 生殖发育（精子生成）有关的一种蛋白抑制酶。随着后续研究的发现，HE4 的真 身开始显露。 景 研究拨开HE4 的认知迷雾 基础研究 透 后续研究发现肿瘤细胞系中也有HE4 表达，打开了临床认知的新窗口。HE4 与卵 巢癌的关系也逐渐被系列研究慢慢揭开： 1999 年，Schummer 和他的同事从21500 份卵巢癌样本中探索异常表达的基因， 首次发现HE4 在卵巢癌患者中高表达。该研究结果在后续的几大基因表达谱研 究中都得到了证实“该段落信息有误，并非21500 份检测样本，而是从21500 种cDNA 中筛选发现HE4 在卵巢癌中高表达。 2002 年Cancer 杂志及2003 年Cell 杂志刊登的研究发现HE4 的升高程度与卵 巢癌类型有关，在浆液型和子宫内膜癌这两种亚型之中升高程度最大。 2005 年Drapkin 等人发现93%的浆液型卵巢癌和100%的子宫内膜癌中HE4 高表 达，但在透明细胞癌中仅为50%，而黏蛋白型卵巢癌中不表达HE4。 2006 年研究发现HE4 在有些肺癌，乳腺癌，转移型子宫内膜细胞和胰腺癌中会 有所升高，但在卵巢癌中HE4 的表达是最高的。 临床研究 随着基础研究的深入，人们推断HE4 可能成为卵巢癌下一个良好的血清学指标。 HE4 的认知研究也开始向临床应用倾斜： 2003 年，Hellstrom 和他的同事开始探索HE4 的临床应用，他发现HE4 在良性 疾病患者中阳性率更低，且HE4 对卵巢癌晚期患者的检测灵敏度为80%，特异 性高达95%。 技 2008 年Havrilesky 进一步研究发现HE4 作为单一的肿瘤指标，对卵巢癌筛 查，尤其是卵巢癌I 期和盆腔肿块的检测灵敏度更高（83%）。 科 2009 年Moore 等人对比分析HE4 与CA125 这两个卵巢癌指标，发现HE4 灵敏度 更高（72.9% VS 43.3%），特异性两者相差不大（95%）。与CA125 不同的是， 景 HE4 检测不受绝经状态影响，更适合区分绝经前患者肿瘤是良性还是恶性。Moor 进一步研究发现与其他单一的肿瘤标志物（CA125、CA724、可溶性间皮素）相比， 无论是对早期还是进展期子宫内膜癌，HE4 的ROC 曲线面积都是最好的。 透 同年Huhtinen 等人研究发现HE4 检测不仅能区分肿瘤的良恶性，还能区分卵巢 癌与卵巢子宫内膜异位囊肿。研究发现HE4 在卵巢癌和子宫内膜癌中都会上 升，但在各种类型的子宫内膜异位中HE4 浓度不会升高。 可以发现系列研究结果证实HE4 这一新型的肿瘤标志物是卵巢癌早期诊断和监 测的良好指标，可用于临床。目前HE4 检测已经被FDA 审核通过作为卵巢癌复 发监测的指标。 临床应用之路还有坎坷 临床应用之路还有坎坷 HE4 作为近年来唯一证实的肿瘤标志物，对卵巢癌的诊疗过程意义重大，但它在 临床应用之路还有坎坷不平之处： 1）任何临床检测指标都需要明确的Cut-off 值，而这正是HE4 临床应用中面临 的最大问题。利用HE4 评估恶性肿瘤患病风险、是否会复发、疾病进展情况，还 需要更多、规模更大的的研究探索明确HE4 的截断值（悄悄说一下，最近国内解 放军总医院首次公布中国表观